1 早发性卵巢功能不全的诊断标准、流行病学及现状
早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是卵巢功能受损的一种极端表现形式，指女性40岁之前发生的卵巢功能减退，主要表现为月经紊乱（如停经或稀发月经）伴有高促性腺激素和雌激素水平波动性下降为特征。关于卵巢功能提前衰竭的疾病，其定义曾有过多种不同的表述，2008年之前通常使用卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）这一术语；美国生殖医学学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）在2008年首次提出了“原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency）”的概念；随着人们对该疾病认识的不断深入，欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society for Human Reproduction and Embryology，ESHRE）2016年发表了最新的“POI处理指南”，将POI正式更名为“早发性卵巢功能不全”，并将卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）的诊断阈值由40U/L降为25U/L，主要目的是早期发现有卵巢功能不全征象的女性，将疾病的诊断标准“关口前移”，以达到早期诊断、早期治疗的目的，为POI临床诊治的提前介入提供了理论基础；另一方面，也使患者在心理上更容易接受这一诊断，缓解疾病诊断给患者带来的心理上的沉重打击，减轻心理压力。
2016年发表的ESHRE指南和2017年我国专家制定的《早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识》均提出，POI的诊断标准为“年龄＜40岁，月经稀发或停经至少4个月以上（包括原发和继发性闭经），至少2次血清基础FSH检测均＞25U/L（间隔4周以上）”。
据统计，POI的发生率约为1%~3%，患病率随年龄增长而升高，在40岁以下的女性中，POI的患病率约为1%，30岁以下女性中患病率约为0.1%，20岁以下女性中约为0.01%。2019年的一篇Meta分析统计显示，POI的全球患病率高达3.7%，且在经济发展中等或低水平的国家中患病率更高有文献报道，POI在原发性闭经的女性中发生率为10%~28%，继发性闭经中为4%~18%。卵巢功能的下降至衰竭是一个持续数年的动态变化的波动过程，早在2009年，Nelson已将卵巢功能减退进程分为正常期、隐匿期、生化异常期和临床异常期4个阶段。女性生育力自卵巢功能减退的隐匿期起就呈现出不可逆的波动性持续下降趋势，超过一半的患者在确诊前曾就诊了3名或3名以上的医生，25%的患者诊断时间超过了5年。超过一半确诊为POI的患者其卵巢功能状态也有断断续续的短暂恢复，偶发排卵，甚至有5%~10%的比例自然妊娠。
迄今为止，由于POI病情的复杂性和研究的碎片化，在充分了解病因、确定诊断和最佳治疗方案方面进展缓慢。但POI严重影响女性身心健康，特别是生殖健康，不良影响主要包括生育力的下降、不孕以及长期低雌激素状态造成的不良影响，短期内会出现潮热、盗汗、性交不适、阴道干涩、睡眠障碍、焦虑及抑郁等围绝经期症状；远期并发症包括心血管疾病风险增加、骨骼健康受损以及严重的社会心理后遗症。曾有学者对已确诊POI的患者最关注的问题进行调查，结果显示，在POI带来的诸多问题及疾病风险中，最令患者担忧和困扰的是生育力下降问题。原发性闭经的POI患者平均生育年限（从初潮至闭经）只有约10年，从出现月经紊乱到发展至闭经平均仅1~2年。与正常同龄女性相比，POI女性辅助生殖技术中获卵数明显减少，取消周期数明显增加。POI的早期诊断对有生育要求的高风险POI女性人群来说十分重要，但POI的病因尚未完全明确、早期患者临床表现不特异、病情进展迅速，且一旦卵巢功能衰竭，无根本性改善卵巢功能的方法。因此，临床上要关注该疾病，一旦患者出现了卵巢功能衰退的迹象，应当尽早评估病情，对POI患者尽早发现、有效预防、预测并及时干预十分重要。
2 早发性卵巢功能不全的病因
为了提高POI的诊治水平，病因分析对临床治疗及随访有重要意义，主要涉及遗传因素、自身免疫异常、感染因素、医源性因素、代谢/酶功能紊乱、生活环境等。然而，接近50%的POI病因仍不明确，为特发性POI。
2.1 染色体和基因缺陷 遗传因素是POI的重要致病因素之一，在POI中约占20%~25%，且高达30%的特发性POI女性有早绝经或POI家族史。遗传因素主要包括某些性染色体或常染色体基因缺陷、特纳（Turner）综合征、先天性性腺发育不良等。10%~12%的POI患者存在染色体的异常，据统计，原发性闭经的患者中21%有染色体核型异常，继发性闭经的患者中约11%。脆性X智力低下基因（fragile-xmental-retardation1，FMR1）的5'调控区CGG重复序列扩增发生前突变的女性POI的发病风险增加13%~26%。此外，约20%~25%的POI患者由于基因突变致病。近年来，全外显子组和全基因组测序技术已广泛应用于POI的病因学筛查，目前已发现了超过80个候选致病基因，参与原始生殖细胞迁移和增殖（如NANOS3基因）、卵泡发育（如NR5A1、WT1和FOXL2基因等）、转化生长因子β超家族（如BMP15和GDF9基因）、减数分裂（如STAG3、HFM1、SYCE1基因）、DNA修复（如MCM8、MCM9基因）以及激素及其受体（如FSHR、AMH和AMHR2基因）等过程的基因均可能与POI的发病相关。这些基因的作用参与到卵泡发育的各个环节，包括原始卵泡池数目减少、卵子和卵泡发生异常、卵泡闭锁和凋亡加速、成熟障碍及卵泡对激素调节的反应异常等各个过程。目前已知的致病基因中，除了FMR1和BMP15基因可能造成5%左右的患者患病，单个致病基因大多仅能解释1%~2%的病例。考虑到POI的遗传异质性大，尽管特定的遗传基因的携带可能能够预测年轻女性患POI和未来生育能力丧失的风险，但目前除非有证据支持的特异性突变，或有POI或早绝经家族史，不推荐对所有POI患者常规筛查致病基因。
2.2 自身免疫性卵巢损伤 与自身免疫有关的POI患者体内存在抗类固醇产生器官的自身抗体，阿狄森病（Addison病）、自身免疫性甲状腺疾病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、风湿性关节炎、自身免疫性多腺体综合征、重症肌无力等疾病的患者患POI的风险均更高。
2.3 感染因素 流行性腮腺炎、结核、疟疾、水痘、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和人类免疫缺陷病毒等感染因素与POI发生相关，但仅见个案报告，具体机制尚未完全确定，共识与指南均不建议常规筛查感染因素。
2.4 医源性因素 主要是放化疗和手术（卵巢组织缺损或骨盆内手术造成性腺供血减少）对卵巢的损伤。放疗相关的风险主要取决于放疗区域、剂量及患者年龄。化疗相关的POI风险与需要使用的化疗药物相关，并与患者年龄相关，如需要使用具有生殖毒性的化疗药物，则POI风险升高，且风险存在药物剂量依赖性。此外，卵巢子宫内膜异位囊肿及手术治疗影响卵巢功能，与POI的发生风险相关。
2.5 特发性POI及其他 找不到确切病因的POI患者将被诊断为特发性，这部分患者约占50%。此外，吸烟和饮酒等不良生活习惯、营养因素、环境因素等可能影响绝经年龄，也是POI的致病因素。
3 早发性卵巢功能不全的影响及治疗
POI患者主要临床表现为停经或月经稀发，也可出现潮热、盗汗、阴道干涩等低雌激素症状，严重程度各不相同，年轻患者症状可能较轻。如为卵巢手术导致的医源性POI，患者通常症状重、持续时间长；但也有部分POI患者没有任何症状。因此，临床医师对因月经稀发或闭经就诊的女性应注意问诊低雌激素相关症状，通过患者的临床表现及时发现POI线索，有风险的女性尽早行性激素、抗米勒管激素（anti-Muellerian hormone，AMH）水平的检测，充分评价其卵巢功能，如果间隔4周以上，2次FSH检测均＞25U/L，结合患者症状即可做出诊断。AMH检测目前被认为是可靠的卵巢储备功能评价方法，但尚无POI的诊断阈值，如发现AMH低于同龄女性正常水平，应该引起临床医生的警惕。
已有证据表明，POI对女性健康造成的严重不良影响与正常年龄绝经的女性相同，POI患者远期也会发生骨质疏松、血脂异常及心血管疾病等并发症，且比正常年龄绝经的女性更容易出现心血管疾病的高危因素，冠心病的风险升高并因此早期死亡的发生率增加。未接受治疗的POI女性预期寿命下降，主要是由于心脑血管疾病的发病率升高。POI患者骨量减少及骨质疏松的风险明显增高，甚至有患者直到发生骨折才被关注。这些问题主要与患者长期缺乏雌激素有关，雌激素治疗结合生活方式调整可改善POI患者的生活质量。
POI对女性身心健康的重要影响主要是生活质量及生殖健康两个方面，除了对生活质量的影响，不孕的问题也严重危害了患者的身心健康及家庭和谐。故治疗方面，需从提高生活质量和生育力等几个角度进行全方位的治疗。
3.1 生活方式的调整 吸烟、饮酒、缺乏锻炼、缺乏维生素D和钙、低体重指数等情况是导致POI患者骨折和心血管疾病风险升高的高危因素，而这些因素可以通过自身生活方式的调整获得改善。因此，建议POI患者注意调整生活方式，戒烟限酒、膳食平衡、保障维生素D和钙的充分摄入、加强锻炼并维持适宜的体重指数。
3.2 雌孕激素补充治疗 临床治疗POI最常用的方法是雌孕激素补充治疗（hormone replacement therapy，HRT），POI是HRT的适应证，通过HRT能显著缓解POI患者的低雌激素相关症状，如潮热、失眠、阴道萎缩等，也能预防远期的心血管疾病和骨质疏松。证据表明，HRT对心血管疾病和骨质疏松起到一级预防的作用；但对于已有骨质疏松的POI患者，应同时采取抗骨质疏松治疗。
考虑到POI患者接受HRT获益更多，风险更小。只要没有禁忌证，POI患者应给予HRT，用药应至少持续至自然绝经年龄，之后可参考绝经后的激素治疗方案继续补充。在促进生育的角度上，建议将HRT常规用于POI患者促排卵前的预处理，可以降低FSH水平，提高卵泡发育的概率，改善体外受精（in vitro fertilization，IVF）结局。
3.3 POI的生殖治疗策略 POI的本质是卵巢功能完全衰竭，HRT并不能解决该问题，无法提高患者的生育力。目前尚无有效的恢复POI患者卵巢功能的方法，虽然已确诊的POI女性仍可能偶发排卵，但累积妊娠率仅在5%左右。对于POI患者的生育问题，临床诊疗策略方面最关键的是早发现、早诊断，尽早利用残存的生育力干预和治疗。
3.3.1 促排卵治疗 随着辅助生殖技术的发展，各种促排卵方案已被尝试应用于POI患者诱发排卵，但尚无确切的证据表明其效果。POI患者的促排卵前预处理方案可能影响IVF成功率，已有多种方案尝试在IVF前使用以期增加卵子数量及提高治疗效果，其中以生长激素、脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）等最常用。生长激素可能通过调节胰岛素样生长因子-1增加卵泡对促性腺激素的敏感性，一些研究发现，生长激素应用于反应性下降的IVF患者中，取卵数、临床妊娠率和活产率显著高于对照组；但也有研究认为生长激素提高了获卵率，但并未改善临床妊娠率和活产率。使用DHEA是否能改善IVF的临床结局也有争议，有研究显示，卵巢储备功能低下的患者应用DHEA可以增加获卵率，提高胚胎质量和妊娠率，降低自然流产率，但仍需大规模的研究证实。在IVF促排卵方案的选择方面，微刺激方案虽然较之长方案的临床妊娠率无显著改善，但减轻了对卵巢的刺激，费用低，是较为适宜的促排卵方案。目前，赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）仍是解决POI生殖问题的最终办法，妊娠成功率与常规IVF-ET者近似；但供卵存在有关伦理和法律等方面的争议。
3.3.2 生育力保存 对于POI高风险人群或因某些疾病或治疗将损伤其卵巢功能的女性，可考虑生育力保存策略。主要方案包括胚胎冷冻（适用于有性伴侣的女性）、卵母细胞冷冻（适用于已性成熟女性）或卵巢组织冻存（是青春期前儿童及立即需要化疗的患者保存生育力的主要方法），皆为已相对成熟的技术手段。
近年来，针对POI患者也涌现了一些新的生育力保存方法，包括干细胞疗法、卵母细胞体外培养（in vitro maturation，IVM）、卵母细胞体外激活（in vitro activation，IVA）、人造卵巢等，是较有发展潜力及应用价值的新技术。
间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）应用于POI女性以促进卵巢功能改善多有报道，大量试验证实了MSCs改善卵巢功能的作用，部分临床试验也已完成并初步证实了其有效性，为POI女性带来了希望。但MSCs应用于POI女性的移植途径、用量、作用时间窗、移植载体的使用以及作用机制等，都仍需进一步研究来证实，其远期安全性也有待进一步观察。
IVM是从卵巢皮质中分离未成熟的卵母细胞，体外培养使其发育成熟，通过体外受精以形成早期胚胎后移植。但目前的研究数据仅限于卵母细胞成熟率，后续的受精及胚胎着床率的相关资料很少，缺乏长期安全性和有效率的相关数据，仍处于实验研究阶段。IVA是对卵巢储备功能减退的患者通过机械及生物化学的方式，控制性激活始基卵泡，促使其继续发育，进而激活为成熟的卵母细胞用于受精，目前相对较为成熟的是HIPPO信号通路（卵巢皮质组织碎片化处理）和PI3K-AKT信号通路（PTEN抑制剂），但该技术的安全性亦有待商榷，尚未应用于临床。
4 结语
随着疾病不断进展，卵巢功能处在一个逐渐衰退的过程，女性可能较晚才出现症状进而寻求医疗帮助。当疾病进展至POI后，目前没有有效的方案能够恢复或改善卵巢功能。在发展至POI前予以促排卵治疗，可使卵巢排卵功能的恢复率高于已发生POI的患者。因此，对于卵巢功能下降的女性，识别POI的早期表现非常重要，应尽早采取干预措施，有生育要求者尽早行促进生育力治疗。考虑到POI对患者的心理和生理健康、生育前景以及远期的骨骼、心血管健康均有重要影响，因此，应全面提高POI的诊治水平：尽早诊断，一方面将有助于帮助患者尽早做出有关生殖目标的决定，并为患者提供生育力保存的机会；另一方面，尽早开始治疗，可预防低雌激素的远期并发症对有生育要求的患者合理利用辅助生殖技术，结合HRT及多种预处理药物，进行全方位治疗，能改善患者的生殖预后并提高生活质量。此外，干细胞疗法、卵母细胞体外培养、卵母细胞体外激活等新技术也已取得了一定进展，未来将有望应用于临床。(参考文献略）
