本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2023,39(7)：673-676
DOI：10.19538/j.fk2023070101
【引用本文】王泽华，蔡晶.妇科肿瘤新辅助化疗：用好则好用［J］.中国实用妇科与产科杂志，2023,39(7)：673-676.
作者：王泽华，蔡 晶
基金项目：国家自然科学基金（81974413）
作者单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科，湖北 武汉 430022
通讯作者：王泽华，电子信箱：zehuawang@hust.edu.cn
在实体瘤的治疗中，化疗旨在对肿瘤进行全身控制，手术和放疗则是局部控制。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）也叫先期化疗，是指在根治性治疗（手术、放疗等）之前进行的化疗；而辅助化疗（adjuvant chemotherapy）则是指根治性治疗之后的化疗。自20世纪80年代以来，NACT作为肿瘤综合治疗的重要手段之一，广泛用于多种早期和晚期实体肿瘤的治疗。术前NACT的潜在优势包括以下几个方面：（1）可降低局部晚期或晚期肿瘤的期别，使不能手术的肿瘤变成可以手术的肿瘤，并提高R0切除率。（2）可消除血液中潜在的微转移和隐匿的远处转移病灶。（3）可缩小手术范围，减少手术侵袭性，增加保留器官的可能性。（4）可在患者体内评价化疗药物的敏感性，病理完全缓解可预测预后和指导后续治疗的指标。（5）可减少肿瘤复发的病理危险因素，减少患者对辅助放疗或化疗的需求，且术前患者对化疗的耐受性较好，从而改善患者生活质量。此外，在放疗前的NACT可能获得更好的化疗反应性，因为放疗会损伤肿瘤血供以及免疫细胞浸润。
鉴于以上种种NACT的潜在优势及其在乳腺癌、胰腺癌等肿瘤中的广泛应用，NACT在妇科肿瘤治疗中显然有用武之地，而关键问题在于如何“用好”它，使其成为临床医师手中“好用”的武器。在女性生殖道恶性肿瘤的治疗中，最常用的NACT药物是铂类（顺铂/卡铂）和紫杉醇，主要用于局部晚期和晚期肿瘤的先期治疗、早期肿瘤患者保留生育功能和等待手术时机，如何使患者受益、哪些患者能够受益是值得我们思考的问题。
1 NACT用于局部晚期和晚期妇科恶性肿瘤
在常见的妇科恶性肿瘤中，卵巢癌的早期诊断最为困难，其发病率虽然低于子宫颈癌和子宫内膜癌，但晚期肿瘤的治疗负担却高于子宫颈癌和子宫内膜癌；且卵巢癌的治疗更依赖化疗，而子宫颈癌则更依赖放疗。因此，NACT在治疗晚期卵巢癌中的作用得到了广泛研究。肿瘤细胞减灭术加辅助化疗是晚期卵巢癌的标准治疗方式，且手术结局是否理想（肉眼残余病灶小于1cm或无肉眼残余病灶R0）是决定患者生存期的关键因素。但并非所有的肿瘤都能够被完全切除，对于广泛扩散、无法实现理想初始肿瘤细胞减灭术的卵巢癌患者，以及患者身体状况无法耐受大范围手术时，NACT加间歇性肿瘤细胞减灭术则是首选。多个随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）结果发现，晚期卵巢癌患者NACT加间歇性肿瘤细胞减灭术与初始肿瘤细胞减灭术相比，尽管生存时间无显著差异，但可显著提高R0切除率，减少手术侵袭性和并发症，提高患者生活质量。
NACT治疗晚期卵巢癌的作用逐渐被认可，但其在局部晚期子宫颈癌（locally advanced cervical cancer，LACC）中的应用却饱受争议。在同步放化疗普及以前，NACT加手术与单纯放疗相比可延长LACC患者的生存期；在多个RCT证明同步放化疗的疗效显著优于单纯放疗后，基于顺铂的同步放化疗成为LACC的首选治疗方法。然而，仍有30%～40%的LACC在同步放化疗后不能达到完全缓解。NACT加手术与同步放化疗相比总生存期（overall survival，OS）无显著差异，无病生存期（disease-free survival，DFS）较短。此外，约25%～30%的患者在NACT后仍不能手术；约25%的患者手术后还是需要辅助放疗，这种化疗-手术-放疗的三重治疗会增加毒副反应。但反过来看，NACT可使约60%的LACC患者免除了或至少是推迟了（推迟到复发后）放疗，有利于改善患者生活质量，且不损害OS，这对于年轻患者来说也是重要的潜在获益。值得一提的是，LACC多发于欠发达地区，这些地区往往放疗资源匮乏，使用NACT可让患者得到及时治疗，且NACT加手术与直接手术相比患者DFS和OS更长。此外，初步证据显示NACT加同步放化疗治疗LACC可能优于单用同步放化疗；比较这两种治疗方案的RCT（如NCT01566240）正在进行中。目前，LACC中NACT的研究由于异质性较大（如肿瘤期别及化疗方案不同），还难以得出有效的论断，对于LACC患者是否选择NACT需个体化评估和决策，不宜一刀切。
NACT在晚期子宫内膜癌和外阴癌中也显示出可减少并发症的优势，但总体上存在证据不足的问题。子宫内膜癌发病率较高，但晚期肿瘤仅占17%；外阴癌诊断时约1/3是晚期（含局部晚期）肿瘤，但总体发病率低。这2种妇科肿瘤的晚期病例较少，目前关于NACT的研究以小样本回顾性分析为主。尽管如此，在美国，NACT在ⅣB期子宫内膜癌治疗中的应用自2020年来有增加趋势，而手术加辅助化疗呈减少趋势。相对于初始肿瘤细胞减灭术，NACT加间歇性肿瘤细胞减灭术治疗晚期子宫内膜癌的手术并发症更少，患者生存相当，但化疗反应性较低（＜60%），可能限制患者的手术机会及相关获益。局部晚期外阴癌的治疗以同步放化疗或盆腔廓清术为主。小样本的回顾性分析数据显示，NACT的化疗反应性为40%～86%，常用药物包括铂类（顺铂/卡铂）、紫杉醇和博来霉素，毒副反应较小，NACT加手术治疗患者的5年OS可达60%，提示NACT治疗局部晚期外阴癌具有可行性，但有效性还有待进一步研究。
2 NACT用于保留生育功能
对于妇科肿瘤患者，既要根治肿瘤又要保留生育能力是极富挑战的。早期子宫内膜癌保留生育功能仅限于采用孕激素治疗；早期卵巢癌患者保留生育功能则更多依赖辅助生殖技术，如胚胎或卵子冷冻、卵巢冷冻等；早期子宫颈癌患者可选择保留生育功能的手术，包括根治性子宫颈切除术、单纯子宫颈切除术或者子宫颈锥切术。对于肿瘤直径＜2cm的子宫颈癌，可直接行保留生育功能手术；NACT可以考虑用于肿瘤直径2cm以上子宫颈鳞癌和腺癌。2021年Gwacham等进行的系统评价分析了18个研究的114例ⅠB2期（FIGO 2018，肿瘤直径2～4cm）接受NACT和保留生育功能手术的子宫颈癌患者，随访时间为1～225个月；在64例尝试妊娠的患者中，有49例（76.6%）存活分娩，其中6例早产（9.4%）；肿瘤复发率为6.1%，死亡率1.8%。对于直径＞4cm的肿瘤证据则更为有限，现有的少量证据提示NACT具备可行性，但其肿瘤安全性和生育结局还不明确。因此，除研究目的外，不建议对肿瘤直径＞4cm的子宫颈癌患者保留生育功能。
NACT有利于完成保留生育功能手术，但同时化疗药物也可能导致卵巢早衰，影响患者生育结局。对卵巢毒性较大的化疗药物主要是烷化剂类（环磷酰胺等），铂类药物的卵巢毒性中等，细胞周期依赖药物（长春新碱、甲氨蝶呤、博来霉素等）毒性较低。尽管铂类药物有一定的卵巢毒性，但患者年龄是更重要的女性生育力决定因素，且年长者更易发生化疗导致的卵巢早衰，年轻患者受影响较小。因此，NACT对于年轻患者损伤更小、获益更多。此外，促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）对卵巢的保护作用目前尚无确切的证据。研究发现，GnRH-a可减少化疗导致的卵巢早衰，但并不能提高妊娠率。
3 NACT用于等待手术时机
NACT的另一类用途是控制肿瘤进展以等待手术时机，如身体一般情况暂不能耐受手术的患者、妊娠期发现肿瘤希望继续妊娠的患者，手术或放疗资源暂时不可及（如新冠疫情期间）等。其中，妊娠期的肿瘤治疗尤其复杂，因为需同时考虑治疗对肿瘤结局和妊娠结局的影响。妊娠期最常见的妇科恶性肿瘤是子宫颈癌，其次是卵巢癌。妊娠期外阴癌和子宫内膜癌非常罕见，因为其在生育年龄的发病率本就很低，妊娠期子宫内膜癌往往在流产清宫术后才被诊断。
2019年妊娠期妇科癌症第三次国际共识大会提出，孕22周之前妇科肿瘤的手术治疗是安全的，而NACT在大多数情况下是孕22周之后保留妊娠的惟一选择，手术或放疗推迟到产后。此外，孕22周前的ⅠB2期子宫颈癌亦可选择先盆腔淋巴结切除手术分期后化疗或者先NACT后再淋巴结切除手术分期，淋巴结阳性则终止妊娠；如患者拒绝手术，则考虑化疗；ⅠB3期子宫颈癌患者如果希望继续妊娠只能NACT。化疗不推荐用于早孕期，因为致胎儿畸形风险高；孕14周之后可用以下化疗药物：紫杉醇、铂类药物、蒽环类药物、依托泊苷和博来霉素；抗血管新生类药物禁用，而靶向药物缺少证据，尽量不用。
4 NACT：挑战和未来研究方向
无论是何种妇科恶性肿瘤，无论以何种目的而进行的NACT，化疗反应性均是决定患者获益的关键因素。如一项荟萃分析发现，对化疗有反应的子宫颈癌患者与无反应者相比，1年复发风险降低75%，5年复发风险降低67%；晚期卵巢癌对传统卡铂联合紫杉醇NACT的反应率与病理类型有关，其中高级别浆液性癌的反应率高达80%，而黏液性癌的反应率仅26%，故不推荐NACT用于卵巢黏液性癌。因此，未来的研究方向应涵盖以下两个方面：（1）改进NACT化疗方案提高肿瘤缓解率。（2）建立化疗反应性预测体系，指导化疗方案或治疗方式的个体化选择。尽管新型抗癌药物不断涌现，但这些药物是否可改善妇科恶性肿瘤NACT反应性还有待进一步研究。如在卵巢癌中，贝伐（珠）单抗、PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂是否可增强卡铂联合紫杉醇NACT的疗效已经有一系列研究，但暂时并未获得明确的支持证据；派姆单抗联合乐伐替尼对比卡铂联合紫杉醇治疗新诊断的或复发晚期子宫内膜癌的随机对照研究正在进行当中。另一方面，预测化疗反应性的重要性一直为大家所公认，但是多年以来并未取得突破性的进展。随着检测技术的发展，一些新的检测方法和生物标志物为相关研究开辟了新的路径，如液体活检技术和循环肿瘤DNA等。此外，肿瘤化疗反应性的基础研究，尤其是在细胞分子水平的机制解析，也是发现化疗反应性预测指标、推进个体化治疗的重要途径。
5 结语
综上所述，NACT作为一种治疗策略在妇科肿瘤中扮演独特角色，只要用对患者、用对地方、用对时间，就可能使患者获得特定的益处，解决特定的矛盾。“抱乎不器之器，成乎有用之用”，NACT的作用并非只是缩小病灶，而是多方面的，在不同肿瘤、不同场景中NACT可带来不同的获益，宜根据患者具体情况全面权衡可能的获益和伤害，做出个体化的治疗决策。此外，NACT疗效有可能通过改进化疗方案和预测反应性而得到提高。随着肿瘤治疗模式的不断演进，NACT在未来还可能发挥新的作用。但无论过去、现在还是将来，NACT都是一个“用好则有用”的抗癌武器。（参考文献略）
