2023年2月23日至24日，第3届欧洲肿瘤内科学会妇科肿瘤学大会（ESMO GC）于西班牙巴塞罗那以线上线下结合形式举行。尼拉帕利中国NORA研究IPCW统计方法OS数据以口头报告（摘要号35O）的形式公布，与未校正、交叉删失法校正的OS结果一致，IPCW校正的OS数据再次证实，尼拉帕利个体化起始剂量维持治疗铂敏感复发性卵巢癌展现出长生存获益趋势。今天我们邀请到中国NORA研究Leading PI，复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授，为我们详细解读。
■ 中国NORA（NCT03705156）研究是首个评估尼拉帕利个体化起始剂量作为铂敏感复发性卵巢癌维持治疗疗效和安全性的随机、双盲、对照III期研究。
● 个体化起始剂量：基线体重< 77 kg或基线血小板计数< 150000/μL，采用200mg/日起始，其余患者采用300 mg/日起始。
■ 主要终点为独立盲法评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期、安全性、无化疗间期、至首次后续抗肿瘤治疗时间。
● 主要结果显示，无论患者BRCA突变状态如何，尼拉帕利组均较安慰剂组有显著的PFS改善（图1）。
图1：中国NORA研究主要终点PFS结果
■ 逆概率删失加权法（Inverse probability of censoring weighting，IPCW）将后续接受PARP抑制剂的安慰剂组患者在交叉时记为删失，并对仍在研究中的患者进行加权，从而调整OS分析中潜在信息删失。
■ IPCW法校正的OS结果如下：
● ITT人群中，IPCW校正OS分析显示，与安慰剂组相比，尼拉帕利延长中位OS达12个月，HR值为0.692。
图2：ITT人群未校正与IPCW校正OS
● gBRCA突变亚组，尼拉帕利组中位OS未达到，校正前后HR值均小于1。
图3：gBRCA突变亚组未校正与IPCW校正OS
● 非gBRCA突变亚组，IPCW校正后，尼拉帕利组较安慰剂组延长10.5个月，HR值为0.624。
图4：非gBRCA突变亚组未校正与IPCW校正OS
中国NORA研究IPCW法校正的OS结果进一步显示，在ITT人群、gBRCA突变、非gBRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者中，尼拉帕利个体化起始剂量维持治疗均展现出长生存获益趋势。
研究回顾
国际NOVA研究（固定起始剂量300mg/天）事后分析RADAR提示，基线体重＜77kg或基线血小板计数＜150,000/μL的患者接受200mg/天的起始剂量可能获益更优，这为优化尼拉帕利给药策略提供了方向。
因此，中国NORA研究根据RADAR分析结果修改方案，249例患者采用个体化起始剂量。中国NORA研究结果显示，与国际NOVA研究不同，尼拉帕利个体化起始剂量患者耐受性更好，治疗终止率更低，且显示出更好的PFS获益趋势。
图5：中国NORA与国际NOVA研究安全性数据
图6：中国NORA与国际NOVA研究非gBRCA突变亚组无进展生存期
基于中国NORA研究，尼拉帕利在中国获批用于铂敏感复发卵巢癌在含铂化疗达到完全或部分缓解的维持治疗，并采用个体化起始剂量。
专家点评
中国NORA研究设计上与国际NOVA研究相比最大的不同在于采用了个体化起始剂量，从既往的研究结果可以看出，个体化起始剂量大大降低了不良反应的发生率和终止治疗的比例，同时与国际NOVA研究相比，PFS的获益也更显著，这都为OS的获益打下了坚实的基础。自从中国NORA研究的OS结果公布以来，尼拉帕利维持治疗铂敏感复发卵巢癌的适应症在欧洲药品管理局（EMA）和亚洲其他地区（如日本、韩国）均保持不变。此次IPCW校正的OS结果再次证实了个体化起始剂量尼拉帕利维持治疗能为中国复发卵巢癌患者带来长期生存获益趋势，应当成为复发卵巢癌的标准治疗。中国NORA研究长期生存数据仍在随访当中，期待更多数据的公布！
