张国楠，E-mail：zhanggn@hotmail.com
向 阳，E-mail：xiangy@pumch.cn
狄 文，E-mail：diwen163@163.com
孙 强，E-mail：sunqiang@pumch.cn
执笔与讨论专家
王登凤 （电子科技大学附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院 妇科肿瘤中心）
俞 梅 （中国医学科学院北京协和医院 妇科肿瘤中心）
宋 坤 （山东大学齐鲁医院 妇产科）
石 宇 （电子科技大学附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院 妇科肿瘤中心）
陈 刚 （华中科技大学同济医学院附属同济医院 妇产科）
刘 红 （电子科技大学附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院 妇科肿瘤中心）
李 卉 （电子科技大学附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院 乳腺外科中心）
王 浩 （电子科技大学附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院 乳腺外科中心）
朱 熠 （电子科技大学附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院 超声医学中心）
李小平 （北京大学人民医院 妇产科）
尧良清 （复旦大学附属妇产科医院 妇科肿瘤科）
梁志清 （陆军军医大学西南医院 妇产科）
孙 强 （中国医学科学院北京协和医院 乳腺外科）
狄 文 （上海交通大学医学院附属仁济医院 妇产科）
向 阳 （中国医学科学院北京协和医院 妇科肿瘤中心）
张国楠 （电子科技大学附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院 妇科肿瘤中心）
卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer, EOC），简称卵巢癌，是复发率和病死率最高的妇科常见恶性肿瘤。据2020年全球癌症统计数据（GLOBOCAN 2020），全球年新发病例约31.4万，死亡病例约20.7万；我国年新发病例约5.5万，死亡病例约3.8万，均较2018年的5.3万和3.1万有所上升。晚期卵巢癌患者预后差，5年总生存率仅30%左右，且30多年来没有显著改善，直至近年来聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂（poly ADP-ribose polymerase inhibitor，PARPi）在维持治疗领域取得了突破性进展，显著延长了患者的无进展生存期（progress free survival, PFS）。已有多项Ⅲ期随机对照临床试验的高级别循证医学证据表明，携带乳腺癌易感基因（breast cancer gene, BRCA）1/2突变者是PARPi治疗获益最大的人群。在SOLO-1研究中，BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者在初始治疗有效后使用奥拉帕利对比安慰剂作为维持治疗，两组的中位PFS分别为56.0个月和13.8个月，奥拉帕利组患者复发或死亡风险下降70%、中位复发时间推迟42.2个月。同样，PRIMA研究和最近的针对中国卵巢癌患者的PRIME研究也证实，在初治晚期卵巢癌患者中使用尼拉帕利作为一线维持治疗，比安慰剂组患者的PFS显著延长，尤以BRCA1/2突变者为甚。目前，卵巢癌的治疗模式已经发生改变，由既往手术+化疗为主发展为手术+化疗+维持治疗的策略。在新的治疗模式下，卵巢癌患者的生存期得以明显延长，因此，全程管理的内涵及相关策略也应随之转变。
起源于生殖细胞的胚系BRCA1/2突变，会导致卵巢癌、乳腺癌及其他相关肿瘤的发病风险显著增加，而大约20%的卵巢癌患者携带有胚系BRCA1/2突变，她们是在新的卵巢癌治疗模式下预后改善最大、甚至是有治愈希望的人群，同时，携带胚系BRCA1/2突变的卵巢癌患者也是乳腺癌的高风险人群，而这部分患者的全程管理中乳腺癌的筛查没有得到足够的重视，且目前尚缺乏对这部分患者的相关筛查指南或指导意见。因此，非常有必要组织相关专家讨论并制定胚系BRCA1/2突变的卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）患者行乳腺癌筛查的专家指导意见以进一步规范特定人群的卵巢癌患者的全程管理，以更好地改善患者预后、提高生存质量。
1 BRCA与卵巢癌、乳腺癌
BRCA是重要的抑癌基因与肿瘤遗传易感基因，包括BRCA1和BRCA2，在DNA双链损伤修复的同源重组（homologous recombination, HR）机制中起着关键作用。携带胚系BRCA1/2突变的女性罹患乳腺癌、卵巢癌等的风险显著增加。BRCA1/2突变女性70岁时乳腺癌的累积发病风险约为36.5%～85.0%，并且与散发性乳腺癌相比，BRCA相关性乳腺癌具有对侧乳腺癌发病率高、罹患第二原发癌等特点；BRCA1/2突变女性70岁时卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）的累积发病风险约为10.0%～59.0%。因此，对于携带BRCA1/2突变的女性，其罹患乳腺癌和卵巢癌的风险均较高，在诊治卵巢癌的同时，应该注意乳腺癌的筛查。
2 乳腺癌的流行病学现状
乳腺癌是全球和我国女性第一高发恶性肿瘤，2020年全球新发病例约226万，死亡病例约68万，分别占女性癌症新发和死亡总数的24.5%和15.5%，0～74岁累积发病和死亡风险分别为5.2%和1.5%，且近年来其发病率呈持续升高。80%以上的乳腺癌患者>50岁，中位发病年龄62岁。中国的乳腺癌发病率整体低于欧美国家，2020年新发乳腺癌41.6万例，死亡11.7万例，中国的乳腺癌患者发病更年轻化，45～59岁为高发年龄段，中位年龄50岁。
3 BRCA1/2突变的卵巢癌后发生乳腺癌的临床特点
3.1 发生率与发生时间
对于携带有BRCA1/2突变的卵巢癌患者，随着PARPi维持治疗的广泛应用，患者的生存期将得到明显的长期改善，其再患乳腺癌的几率也将随之逐渐升高，且生存时间越长、其再患乳腺癌的风险越高。John 等的研究对1996～2016年期间184例BRCA相关性卵巢癌患者进行回顾性分析，中位随访80个月（60～327个月），且所有患者在确诊卵巢癌后随访至少5年，10%（18 例）在确诊卵巢癌后3.3年（范围5～220个月）发现乳腺癌；携带有BRCA突变的卵巢癌患者3年、5年和10年发生乳腺癌的累积风险分别为5.6%、9.5%和33.3%。卵巢癌患者无疾病间期（disease-free interval, DFI）越长，其乳腺癌的发生率越高：与63例（34%） DFI <24个月的患者相比，121例（66%）DFI≥24个月的患者中乳腺癌的发生率明显更高，分别为（13.2% vs. 3.2%，P =0.03）。
3.2 预后
由于乳腺癌是筛查发现，95%的患者处于早期病变，故患者的预后结局主要由卵巢癌的病情决定。文献报道BRCA1/2突变卵巢癌后发乳腺癌者的3年、5年和10年总生存率分别为83.7%、68%和43%。BRCA2 突变者比BRCA1突变者的中位生存期更长，分别为9.72年和7.73年。在中位80个月的随访中，70%的患者出现卵巢癌复发，发生乳腺癌者与未发生乳腺癌者比较，复发风险没有差异，分别为55%和66%（P = 0.34）。 总体而言，51%的患者死于卵巢癌复发，两组的复发风险无显著差异，分别为39%和51.8%（P = 0.30）。仅1例死于转移性乳腺癌。
4 胚系BRCA1/2突变的卵巢癌患者的乳腺癌筛查
4.1 筛查对象
筛查是乳腺癌的二级预防措施，通过筛查早期发现、早期诊断、早期治疗，从而提高治愈率，延长生存时间，提高生存质量。我国的乳腺癌筛查指南推荐：对于一般风险女性，建议从40岁开始接受乳腺癌筛查，其中45～69岁推荐进行规律性筛查，40～44岁应有机会接受筛查；对于高风险女性（包括胚系BRCA1/2突变者），筛查起始年龄最好提前至35岁或更早。关于筛查结束年龄，我国建议70岁及以上女性考虑机会性筛查；美国癌症协会建议只要女性预期寿命超过5～7年，即应继续规律性筛查。
2022年3月9日美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）发布的2022年第2版《遗传性/家族性高风险评估——乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌临床实践指南》中关于BRCA1/2突变者的乳腺癌相关管理建议：18岁开始定期、持续的乳腺自我检查；25岁开始每6～12个月1次的临床乳腺检查，每年1次的乳腺癌相关筛查（详见后文）。
专家推荐意见：同时符合下述3个条件者应定期行乳腺癌筛查：（1）年龄≥25岁；（2）本人或具有血缘关系的亲属携带胚系BRCA1/2突变；（3）病情稳定的BRCA1/2突变卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）患者，尤其是在卵巢癌治疗后生存期越长的患者中越应该重视乳腺癌的筛查。
4.2 筛查方法
4.2.1 乳腺查体 乳腺查体分为乳腺自我检查和临床乳腺检查。乳腺自我检查具有成本低、易学、易操作的优势，虽然目前已有前瞻性随机对照研究证实乳腺自我检查不能提高乳腺癌的早期检出率，也不能降低乳腺癌的病死率，但可以提高女性的防癌意识，故仍鼓励开展。临床乳腺查体是临床医生进行乳腺和腋窝的触诊，可检出约5%～10%的乳腺癌。但影响因素较多，如医生经验、受检者年龄、体质指数等。总的来说，临床乳腺检查是乳腺癌筛查的基础，但阳性率较低，目前不推荐单独乳腺查体作为乳腺癌筛查手段，需联合影像学检查等。
4.2.2 乳腺X线检查 乳腺X线检查已被证实能有效降低40岁及以上女性乳腺癌的病死率，因此，乳腺X线检查是目前国内外一致推荐的一般风险女性乳腺癌首选筛查方法。但具有一定辐射性、疼痛感、女性接受度较低等局限性。
4.2.3 乳腺超声检查 乳腺超声检查可及性好，易操作，且无辐射、无痛苦，有助于乳腺良恶性肿物的鉴别，适用于不适合X线检查的女性，如年轻女性、妊娠期女性等。此外，对于致密型乳腺女性、乳房体积小、病灶位于乳腺边缘等情况，乳腺超声检查可提高乳腺癌的检出率，可能更适合致密型小乳腺女性较多、发病年轻化的中国女性。由中国医学科学院北京协和医院牵头的一项全国多中心前瞻性随机对照研究对1.3万余名高风险乳腺癌女性分别采用X线检查、或乳腺超声检查、或X线检查联合乳腺超声检查，结果显示乳腺超声检查的敏感度和准确性均显著优于乳腺X线检查。此外，超声检查可以同时了解腋窝淋巴结情况，有助于治疗方案的制定。
4.2.4 乳腺MRI检查 乳腺MRI检查适用于X线检查和超声检查无法判定性质的乳腺病变，以及高风险女性的乳腺癌筛查，包括胚系BRCA1/2突变者。MRI在高风险女性的筛查中具有重要作用，在所有筛查发现的乳腺癌中，单独MRI检出者约占30.8%。但也有研究得出不同结论，John等的研究纳入的184例BRCA相关性卵巢癌患者，66%在随访期间接受了至少1次X线检查，43%每年1次X线摄影检查；57%至少接受过1次MRI检查，34%每年1次MRI检查。随访中发现18例乳腺癌，其中3例（17%）在诊断卵巢癌的第1年内发现乳腺癌，10例（55%）在确诊卵巢癌的3年后发现乳腺癌。18例确诊乳腺癌的患者中，8例（44%）通过X线检查发现，7例（38%）出现可触及的肿块，3例（16.6%）在降低风险的乳腺切除时发现隐匿性癌症，但没有患者是通过MRI筛查被检出。另一项美国的研究也得出类似的结论，164例BRCA相关性卵巢癌患者中有18例（11%）在随访中发现乳腺癌，且多数是通过临床乳腺检查和乳腺X线检查发现。
对于BRCA1/2突变者，目前NCCN指南建议：（1）18岁开始定期、持续的乳腺自我检查；（2）25岁开始每6～12个月1次临床乳腺检查；（3）25～29岁，每年1次乳腺MRI检查（仅在不能MRI检查时可考虑乳腺X线检查替代）；（4）30～75岁，每年1次乳腺X线检查和乳腺MRI检查；（5）>75岁，个体化筛查；（6）对于已经治疗的乳腺癌患者，如果另一侧乳腺未行预防性切除，仍应按照上述方案进行筛查。
专家推荐意见：（1）开展相关的患者宣教工作，倡导定期、持续乳腺自我检查，关注乳腺变化，并及时告知医生；（2）每6～12个月1次临床乳腺检查；（3）至少每年1次乳腺X线检查+乳腺MRI检查（首选），或至少每年1次乳腺X线检查+乳腺超声检查（必要时增加MRI检查）；（4）随着卵巢癌患者生存期的延长，应加强乳腺癌的筛查以便早期干预。
5 总 结
随着PARPi维持治疗的广泛应用，BRCA相关性卵巢癌患者的生存期得到显著延长，并且随着生存期的延长其罹患乳腺癌的风险也随之逐渐增加，但与BRCA1/2突变的非卵巢癌患者（比如携带BRCA1/2突变的健康人群）相比，对BRCA相关性卵巢癌患者的乳腺癌筛查明显不足，美国学者报道至少1/3的患者在确诊卵巢癌后从未做过乳腺X线检查，约45%从未做过MRI检查，每年行X线检查者更是不足一半。虽然卵巢癌的一些治疗可能会影响其乳腺癌的发病率，如化疗和卵巢切除，但我们仍应该重视这部分乳腺癌高风险人群的筛查。目前国内外指南均一致推荐非黏液性的卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）在初次确诊时行BRCA基因检测，将会发现更多的BRCA1/2突变患者，因此，会更多的患者获益于新的治疗模式和不断改进的全程管理策略。通过本部专家指导意见，在卵巢癌全程管理过程中选择合适的人群、合适的筛查策略，同时考虑成本效益比，提高乳腺癌的早诊率及治愈率，减少患者的疾病负担，进一步改善其生存质量。
（参考文献略）
