随着分子靶向药物PARP抑制剂的问世，我们可以看到该类药物在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和泌尿肿瘤的全程治疗中均发挥着重要的作用。据悉由华中科技大学同济医学院附属同济医院马丁院士/高庆蕾教授牵头开展的尼拉帕利新辅助治疗晚期卵巢癌的II期单臂研究（NANT）即将入组完成，中期结果发表于2022SGO，结果显示尼拉帕利单药新辅助治疗在BRCA 突变/HRD阳性晚期不可切除卵巢癌患者中显示出良好的疗效和可耐受的毒性。与此同时，口服尼拉帕利作为新辅助治疗，在乳腺癌领域也取得阳性结果，本期OC文献精读特别邀请来自江苏省人民医院李薇教授解读一篇题为《Neoadjuvant study of niraparib in patients with HER2-negative, BRCA-mutated, resectable breast cancer》，并于2022年7月刊登在Nature Cancel 的文章（IF：11.967）。

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新辅助治疗一直是治疗恶性肿瘤常用的治疗手段，主要应用于没有发生远处转移、局部进展期的恶性肿瘤患者，这些患者往往在并不适合进行根治性手术切除，需要进行术前的化疗，从而缩小肿瘤的体积、降低临床分期、提高手术切除率。

随着分子靶向药物PARP抑制剂的问世，我们可以看到该类药物在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和泌尿肿瘤的全程治疗中均发挥着重要的作用。据悉由华中科技大学同济医学院附属同济医院马丁院士/高庆蕾教授牵头开展的尼拉帕利新辅助治疗晚期卵巢癌的II期单臂研究（NANT）即将入组完成，中期结果发表于2022SGO，结果显示尼拉帕利单药新辅助治疗在BRCA 突变/HRD阳性晚期不可切除卵巢癌患者中显示出良好的疗效和可耐受的毒性。

与此同时，口服尼拉帕利作为新辅助治疗，在乳腺癌领域也取得阳性结果，本期特别邀请来自江苏省人民医院李薇教授解读一篇题为《Neoadjuvant study of niraparib in patients with HER2-negative, BRCA-mutated, resectable breast cancer》，并于2022年7月刊登在Nature Cancel 的文章（IF：11.967）。

高浓高渗，临床前景

尼拉帕利是一款批准用于晚期卵巢癌的PARP抑制剂。临床前研究数据显示，尼拉帕利在BRCA突变、三阴性乳腺癌 (TNBC) 和BRCA野生型卵巢异种移植模型肿瘤组织中的浓度高于血浆，这可能有利于原发性肿瘤在早期治疗中发挥作用。因此，研究者开展了这项单臂试验研究（NCT03329937），评估尼拉帕利新辅助治疗HER2阴性、BRCA突变局部晚期乳腺癌患者的抗肿瘤活性和安全性。

突破格局，大胆尝试

该研究于2018年4月12日至2019年5月15日期间，合计入组24例HER2阴性，BRCA突变的局部晚期乳腺癌患者。为了减少因不良事件而导致的剂量中断，所有患者均接受200 mg/qd的尼拉帕利治疗，28天为一个周期，疾病进展 (PD) 的患者服药一周期后治疗终止，疾病控制 (CR, PR, SD) 的患者服药2周期。该研究的主要研究终点为2周期时的肿瘤缓解率，在2周期后，临床专家可以根据患者情况进行新辅助化疗/手术或者继续尼拉帕利治疗直至6个周期后再行新辅助化疗/手术。

安全可控，初显成效

截至 2020 年 6 月 30 日，24例患者中有21例可评估疗效和安全性。所有患者均接受≥2个周期的尼拉帕利治疗，其中81.0% 接受两个周期以上。

■ 核磁 (MRI) 结果显示， 2个周期后有 90.5% (95% CI: 69.6-98.8%) 的患者肿瘤缓解，2例达到CR，17例达到PR（如图a）。

图a. 服用尼拉帕利2周期后的肿瘤响应

（核磁结果）

■ 超声结果显示，服用尼拉帕利的第1和第2周期后肿瘤缓解的患者比例分别为 81.0% (95% CI: 58.1 - 94.6%) 和 95.2% (95% CI: 76.2 - 99.9%)。（如图b）

图b. 服用尼拉帕利第1、2周期后的肿瘤响应

（超声结果）

■ 总体来说，8例患者 (38.1%; 95% CI 18.1, 61.6%) 在尼拉帕利的新辅助治疗后达到病理学上完全缓解 (pCR)。15例接受超过2周期尼拉帕利治疗的患者中有6例   (40.0%; 95% CI 16.3, 67.7%) 获得pCR。（如图c）

图c. 服用尼拉帕利患者的pCR情况

尼拉帕利暴露的中位持续时间为2.9 (1.8 - 5.9) 个月。有19例患者 (90.5%)  发生了尼拉帕利相关的不良事件 (TEAE)。其中≥3级尼拉帕利相关的不良事件包括，贫血3例，中性粒细胞减少2例，高血压1例，血小板减少1例。2例患者 (9.5%) 发生了与尼拉帕利相关的严重不良事件，4例患者 (19.0%) 服药过程中进行剂量调整，原因是中性粒细胞减少（1例），血小板减少（1例），中性粒细胞计数减少（2例）。

专家点评

 ■ 尼拉帕利新辅助治疗后，超过90%的患者肿瘤响应，38%的患者在尼拉帕利新辅助治疗后达到病理学上的完全缓解，口服尼拉帕利作为新辅助治疗为乳腺癌患者提供了新的选择。

■ 尼拉帕利在肿瘤中的暴露量是血浆中的30倍，该结果与临床前数据一致（如图d）。药物在肿瘤组织中的高暴露量可能与更强的抗肿瘤活性相关。

■ 考虑到这是一项II期单臂研究，样本量较少，尼拉帕利作为新辅助治疗在乳腺癌或者卵巢癌中的确切疗效，仍需更大样本量的研究结果证实。

■ 尼拉帕利在乳腺癌新辅助治疗中取得的这一研究结果，也给了国内正在探索的卵巢癌新辅助研究以信心，也期待尼拉帕利在卵巢癌新辅助研究早期取得成功。

图d.尼拉帕利在肿瘤和血浆中的浓度

（服药2周期末）

参考文献：

Spring LM, Han H, Liu MC, Hamilton E, Irie H, Santa-Maria CA, Reeves J, Pan P, Shan M, Tang Y, Graham JR, Hazard S, Ellisen LW, Isakoff SJ. Neoadjuvant study of niraparib in patients with HER2-negative, BRCA-mutated, resectable breast cancer. Nat Cancer. 2022 Jul 4. doi: 10.1038/s43018-022-00400-2. Epub ahead of print. PMID: 35788722.