众所周知，卵巢癌的复发率及病死率一直以来均居高不下，是我国妇科恶性肿瘤的首位死亡原因。由于发病隐匿，早期症状不明显，且缺乏有效的早筛早诊手段，约70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。在目前卵巢癌的治疗方法中，手术是基石，化疗是保障，靶向治疗则是新的希望。由于绝大部分卵巢癌患者即使化疗后也仍然会出现疾病复发，经多线治疗后由铂敏感逐步进展为铂耐药，最终导致预后不良，这也成为延长患者生存时间的“绊脚石”。近年来聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的出现极大地改善了这一局面。无论是在一线维持治疗还是铂敏感复发维持治疗阶段，PARP抑制剂都能显著延长卵巢癌患者无进展生存（PFS）期。近日PARP抑制剂尼拉帕利一线维持治疗中国Ⅲ期临床PRIME研究结果出炉，本文将系统回顾研究探索之路，展望我国卵巢癌一线维持治疗发展方向。
吴令英教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院，妇瘤科主任，中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长，中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会主任委员，中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会主任委员，国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会副主任委员，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员，中华医学会妇科肿瘤学分会常委，中华医学会北京分会妇科肿瘤专委会副主任委员，中国妇幼保健协会常务理事，擅长卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌等妇科肿瘤的手术、化疗、靶向治疗等综合治疗；主持多项国内外多中心妇科肿瘤药物临床研究。
新时代、新格局：PRIMA研究奠定尼拉帕利一线维持治疗中坚地位
PARP抑制剂尼拉帕利主要针对PARP1酶和PARP2酶，有较强的PARP捕获能力。2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的PRIMA研究首次证实了尼拉帕利用于初治晚期卵巢癌含铂化疗后一线维持治疗在所有生物标志物状态亚组中均有明确获益。研究结果显示，在整体人群中，尼拉帕利组的中位PFS较安慰剂组显著延长5.6个月（13.8个月对8.2个月），疾病进展或死亡风险降低38%（HR=0.62）。尼拉帕利组和安慰剂组1年PFS率分别为53%和35%。并且在所有生物标志物状态亚组中，尼拉帕利治疗患者的PFS均有显著延长。此外，在2020年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上揭晓的关键次要研究终点结果表明：在总体人群中，尼拉帕利组的中位至首次后线治疗时间（TFST）较安慰剂组延长6.6个月（HR=0.65，95%CI 0.52-0.80，P=0.0001）。
在安全性方面，本研究前瞻性地根据患者体重及初始血小板计数采用个体化给药方案，提高了临床治疗的安全性。特别是PRIMA研究中入组的患者有67%都接受了新辅助化疗，且仅有0.4%的患者实现了手术无肉眼残留。在如此恶劣的条件下，尼拉帕利能取得这样的“战绩”已实属不易。自此，卵巢癌一线维持治疗开启了新篇章。
扎根中国、放眼全球：PRIME研究助力我国卵巢癌PARP抑制剂，一线维持治疗
基于PRIMA研究，研究者定位中国卵巢癌患者，结合中国卵巢癌治疗现状，调整研究设计方案，于2018年6月启动了全国多中心Ⅲ期试验——PRIME研究。PRIME研究设计总体与PRIMA研究一致，但在入组人群和剂量设计方面主要进行了更加具有“中国特色”的改进。其一，所有入组患者不限定BRCA突变/HRD状态，探索了PARP抑制剂在所有卵巢癌患者，特别是BRCA未突变（约75%）患者中的一线维持治疗获益情况；其二，与PRIMA研究不同的是，PRIME研究在随机化分层设计上更为缜密，分层因素包括gBRCA状态、肿瘤组织HRD状态、是否接受新辅助化疗以及一线含铂化疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），有助于未来更准确地分析不同分子标志物状态的患者数据；其三，本研究经过方案调整，纳入了PRIMA研究中剔除的Ⅲ期经初次肿瘤细胞减灭术（PDS）达到R0切除的患者人群。因为即使是达到R0切除的患者也无法完全避免复发，且我国初治晚期卵巢癌R0切除率正在快速提升。这样的研究设计更符合当下我国临床实际以及未来实践发展方向；其四，考虑到相较于西方国家，我国患者人群体重普遍偏低，在PRIME研究中，根据我国患者基线体重和基线血小板计数采用个体化给药方案，仅基线体重≥77 kg且基线血小板计数≥150000 /μL者，才采用300 mg qd的起始剂量，其余均以200 mg qd起始。
PRIME研究荣获国家“十三五”“重大新药创制”科技重大专项支持，也是首个在中国卵巢癌患者中开展的PARP抑制剂单药一线维持治疗的临床研究。本研究临床试验申请（CTA）于2017年7月18日获批，2018年6月14日第一家中心启动，开始正式纳入受试者，至2019年12月31日结束入组，最终纳入来自全国30家中心的381例患者，兼顾地域分布均衡性。所有患者以2：1的比例随机分入尼拉帕利组和安慰剂对照组。主要研究终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS；次要终点为TFST、总生存（OS）期、安全性和耐受性、HRD阳性亚组的PFS和OS。经过各参研中心所有参与本研究的医护人员的共同努力，在万众瞩目中，再鼎医药有限公司近日重磅发布，尼拉帕利作为维持治疗的Ⅲ期临床研究PRIME研究达到了主要终点。研究证实对于新诊断的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（统称为卵巢癌）的中国患者，相较于安慰剂，无论生物标志物状态如何，尼拉帕利维持治疗在改善全人群PFS方面具有临床意义及统计学上的显著获益；且维持治疗可耐受，安全性结局与先前临床研究一致。
PRIME研究具体数据将在2022年SGO年会上公布。研究结果的出炉进一步填补了中国卵巢癌PARP抑制剂一线维持治疗全人群数据的空白，切实造福中国晚期卵巢癌患者，为我国广大患者提供更多个体化、精准化的治疗方案。
以学术为导向、以患者为中心：铿锵脚步构筑循证版图，中国数据指导中国实践
“所有过往，皆为序章；所有未来，皆可期待。”PARP抑制剂维持治疗打破了卵巢癌数十年来“手术+化疗”传统治疗模式的“坚冰”。PRIMA研究证实，尼拉帕利是使卵巢癌一线维持治疗全人群获益的PARP抑制剂，将获益人群从BRCA突变扩展到全人群，并获得国内外临床指南的推荐。PRIME研究则更加精准地帮助临床医生了解PARP抑制剂一线维持治疗在中国卵巢癌患者中的有效性与安全性。凭借这两项出色的研究结果，尼拉帕利已在国内获批卵巢癌铂敏感复发维持治疗和一线维持治疗两项适应证，并继铂敏感复发维持治疗适应证于2020年纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》后，在2021年12月3日，国家医保局、人力资源社会保障部印发的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》中，尼拉帕利用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗的适应证被纳入其中。至此，尼拉帕利在晚期卵巢癌全人群维持治疗的两大适应证均被国家医保覆盖，无论患者是否进行BRCA检测以及患者的gBRCA突变和HRD状态如何，均可从治疗中获益，进一步提升了药物可及性与可支付性。
随着尼拉帕利正式进入临床，纳入医保目录，晚期卵巢癌治疗领域迈入新的时代。于临床价值，尼拉帕利的优异疗效和安全性在前期一系列高级别临床研究和真实世界实践中已得到充分印证，适应证获批、指南推荐、研究成果屡屡登上国际学术舞台、问鼎国际著名期刊；于药物经济学价值，尼拉帕利的低毒特性大大减少了不良反应相关的检查和治疗支出，节约了医疗资源和社会资源。基于前期优异的临床研究数据以及其他尚待满足的临床需求，尼拉帕利在卵巢癌治疗领域探索的步伐仍在兼程并进，期待未来能惠及更多中国乃至全世界卵巢癌患者。
参考文献：
[1] 鹿欣，等. 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南[J]. 现代妇产科进展，2020，29(05)：321-328.
[2] González-Martín A，et al. Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med，2019，381(25)：2391-2402.
[3] B.J. Monk，et al. Efficacy of niraparib therapy in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer by BRCA and homologous recombination status: PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 study. 2020 SGO，abs 31-Seminal Abstracts.
[4] 国家药物临床试验登记与信息公示平台http://www.chinadrugtrials.org.cn/ ZL-2306-004.
[5] 医保发〔2020〕53号《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》.
[6] 《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》.
