2013，美国著名影星安吉丽娜?茱莉在《纽约时报》撰文，称其因有乳腺癌和卵巢癌的家族风险，并检出携带BRCA1基因突变而预防性切除了双侧乳腺，并将双侧卵巢和输卵管一并切除。此消息一经公布便激起千层浪，人们震惊惋惜之余，也开始对BRCA这一词产生了兴趣。那么，BRCA是什么？它与乳腺癌和卵巢癌有什么样的关系？今天，小妳就带大家一起来了解一下卵巢癌基因突变那些事。
卵巢癌依然是妇科肿瘤医生面临的最严峻挑战，原因在于它无成熟的早期诊断方法，确诊时约70%属于晚期。因此，人们试图像其他慢性病一样，建立卵巢癌的三级防控措施：病因学预防、临床前预防、临床防治。一般认为包括年龄、家族史、未产、滑石粉等是卵巢癌风险增加的危险因素，而口服避孕药多产、输卵管结扎、哺乳、子宫切除、可以降低卵巢癌的风险。其中，家族史是最重要的危险因素。
乳腺癌1号基因（BRCA1）是在1990年被发现的一种与遗传性乳腺癌密切相关的基因，定位于第17号染色体[1]。4年之后，研究者在第13号染色体上又发现了另外一种与乳腺癌有关的基因，称为BRCA2[2]。不论是BRCA1还是BRCA2，两者都是“好基因”（抑癌基因），在调节细胞复制、DNA损伤修复、细胞正常生长方面有重要作用。换句话说，如果BRCA1/2发生了基因突变，“抑制”癌变的阀门就被打开，并导致癌细胞大量繁殖。
其中关系最密切的是乳腺癌，其次就是卵巢癌。
此外，BRCA1/2还与卵巢癌遗传密切相关。如果一位女性的家族中有2个或以上的一级亲属患病，发生卵巢癌的机会将从一般人群的1%上升到7%，如果确定是BRCA1/2有关的遗传性卵巢癌家族，则发生卵巢癌的机会则增加到40%-50% [3]！由此可见BRCA1/2基因突变的重要性，同时也从侧面凸显了朱莉选择的准确性。
既然BRCA1/2突变如此“来势汹汹”，一般人“中招”的可能性有多大呢？
据推算，一般人群中BRCA1/2基因突变携带率为1/400-600，而在某些特定族群中BRCA1/2突变携带率高达1/40-50，如德系犹太人，冰岛人和法裔加拿大人。上述说到朱莉的母亲就是法裔加拿大人。然而，有关中国人群中BRCA1/2基因突变携带情况一直没有确切数据，通常认为低于美国和北欧国家。
2018年，由我国复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授领衔的卵巢癌研究团队开展了一项历时多年、国内首个多中心卵巢癌胚系临床研究，结果发现，在我国卵巢癌患者中，体内BRCA1和BRCA2基因突变概率高达28.5%[4]。也就是说，几乎每4名卵巢癌患者中就有1人基因突变阳性！
随后吴教授团队对多中心826名卵巢癌患者采用多基因检测手段对卵巢癌患者外周血及肿瘤组织同时进行检测，结果显示，除BRCA1和BRCA2突变外，与卵巢癌发病相关的BRIP1、RAD50、RAD51等基因突变亦占有相当比例，其检测阳性率从以前的28.5%，约提高了10个百分点。
研究共同表明，对卵巢癌患者进行基因检测并筛查出其致病性突变，进而明确其子女或其他一级亲属是否携带致病性突变，使基因致病性突变携带者得到个体化体检及适当干预，不仅能提高卵巢癌及乳腺癌的早期诊断率、降低发病率，同时也为进一步在中国卵巢癌患者中制定精准治疗方案提供了理论基础和依据。
为此，指南也建议，卵巢癌患者均应做BRCA基因检测，如已发生突变，其一级亲属（如母女、姐妹等）也应做检测，以利于早期筛查出潜在患者和采取预防措施[5]。鉴于通常情况下，中国卵巢癌的发病平均年龄在大概是55岁到60岁，因此40岁以前的女性一般不建议做检测。因为目前数据也证明了在45岁以前即使有突变，发病率也是比较低的，同时过早检测还会引起过分的焦虑[6]。
那么，一旦BRCA检查结果阳性，该如何采取干预来预防卵巢癌的发生呢？
现有的证据已经证实，预防性切除卵巢和输卵管，能明显降低卵巢癌和乳腺癌的风险，但同时会增加冠心病、骨质疏松和脑卒中的发生风险。因此，对于没有卵巢癌高危因素的女性，不提倡通过预防性切除卵巢和输卵管来预防卵巢癌。但是，对于BRCA1/2基因突变的女性，则建议进行预防性输卵管和卵巢切除。
资料显示，散发性卵巢癌的中位年龄为63岁，而BRCA基因突变携带者发生卵巢癌的年龄较小，17%发生在40岁之前，33%发生在50岁之前。故目前认为，最佳的手术时机为40岁稍晚几年，推迟到完成生育任务之后。
此外，有的姐妹可能会疑惑，明明是预防卵巢癌，朱莉为什么要切除输卵管呢？那是因为，组织病理学研究发现，高级别卵巢上皮癌不是来源于卵巢本身，而是来源远端输卵管。这种观点也得到了临床资料的支持。研究显示，切除输卵管后的妇女患卵巢癌的风险下降超过60%！因此，对于BRCA1/2基因突变携带者，不切除卵巢而只切除双侧输卵管，也能很大程度上预防卵巢癌。由此看来，安吉丽娜?朱莉的第二次选择是合情合理的。
综上，卵巢癌在一定程度是一种“遗传病”，包括BRCA1/2在内的基因与其发生密不可分，有卵巢癌高危风险的人群因在40岁后进行基因检测，以期将风险将至最低
参考文献
[1] Bowcock AM. Molecular cloning of BRCA1: a gene for early onset familial breast and ovarian cancer. Breast Cancer Res Treat. 1993 Nov;28(2):121-35.
[2] Wooster R, Bignell G, Lancaster J,et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature. 1995 Dec 21-28;378(6559):789-92.
[3] Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017 Jun 20;317(23):2402-2416.
[4] Wu X, Wu L, Kong B,et al. The First Nationwide Multicenter Prevalence Study of Germline BRCA1 and BRCA2 Mutations in Chinese Ovarian Cancer Patients. Int J Gynecol Cancer. 2017 Oct;27(8):1650-1657.
[5] 中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会. 遗传性妇科肿瘤高风险人群管理专家共识（2020）. 中国实用妇科与产科杂志. 2020; 36(9):825-834.
[6] Practice Bulletin No.182：Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome. Obstet Gynecol，2017, 130(3): e110-e126.
