作者：陈雨莲，史庭燕，臧荣余 基金项目：国家自然科学基金面上项目（81972429） 作者单位：复旦大学附属中山医院妇科肿瘤科，上海200032 通讯作者：臧荣余，电子信箱：rongyu_zang@fudan.edu.cn
1、手术治疗在复发卵巢癌诊疗中的进展
1.1 复发卵巢癌现有的标准治疗 复发卵巢癌的治疗遵循个体化、姑息性的治疗原则，主要包括全身化疗、手术、放疗、姑息支持治疗等，同时可使用靶向治疗及免疫治疗，治疗的模式尚无统一的标准，主要的目标是缓解症状、提高生活质量、延长总生存期。目前唯一作为Ⅰ类证据推荐的是：对于铂敏感复发卵巢癌建议使用以铂类为基础的联合化疗，包括卡铂联合紫杉醇和卡铂联合多柔比星脂质体的方案。对既往未使用过腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，存在BRCA基因突变，已完成≥2线以铂为基础化疗并达到部分或完全缓解的铂敏感复发患者，使用PARP抑制剂维持治疗同样是Ⅰ类证据。其他联合或单药的化疗方案、是否联合抗血管生成药物、去化疗治疗、联合免疫治疗、内分泌治疗等，在指南中会有特定情境下的使用说明，但一定是个体化无法普适的。同样地，迄今为止，对于复发手术（非姑息性手术），指南中也并未明确循证医学证据支持或反对。
1.2 临床指南/专家共识中对复发手术的建议 2021年第1版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南对于二次肿瘤细胞减灭术（secondary cytoreduction ，SCR）的建议仍是基于大量回顾性、非随机前瞻性、meta分析结果，认为对于初次化疗完成超过6个月复发、全身状况良好、复发时无腹水、孤立或局限病灶的复发卵巢癌患者，完全切除可能高，可以考虑进行SCR。尽管GOG-0213研究，一项以对比铂敏感复发卵巢癌手术与化疗效果为其中之一目的的Ⅲ期随机对照研究，其最终结果在2019年已公布，但目前为止NCCN指南并未采纳其研究结论。
1.3 回顾性与前瞻性研究证实手术获益及影响手术获益的因素 复发卵巢癌SCR的概念最早在1983年由Berek等提出，认为满意的SCR（残留病灶＜1.5cm）能改善预后。既往回顾性及非随机前瞻性研究主要回答2个问题：（1）SCR是否生存获益。（2）哪些条件下SCR能获益。回顾性或非随机前瞻性研究中，铂敏感复发卵巢癌接受满意的肿瘤细胞减灭术后中位生存时间为20～63.2个月，对比同期仅接受化疗患者具有更长的生存时间，即使被认为是铂敏感复发后标准的紫杉醇联合铂类化疗方案，单纯化疗后中位生存时间也仅为28个月。回顾性或非随机前瞻性研究证实满意的SCR是影响复发后手术患者生存时间的主要因素，间接论证了满意的SCR能带来生存获益。对于“满意”的定义，不同研究采用的“分界值”有所不同，包括无肉眼残留、0.5cm、1cm、2cm等，但鉴于SCR术后无肉眼残留与生存获益间的高度特异性，对于复发术后残留病灶的最优目标还是无肉眼残留。此类研究中其他影响SCR生存获益的因素，可以是通过直接与术后生存时间关联获得，或者是认为会影响SCR完全或满意切除率而间接推论，包括年龄、诊疗的年限、FIGO分期、第1次复发前无治疗间期或无铂治疗间期、初治手术术后残留、复发时腹水（≥500 mL）、体力状态评分（ECOG评分）、复发时癌抗原125（CA125）数值、复发时病灶是否局限（病灶个数或病灶最大直径）、复发后接受的化疗次数和方案等。由于各类研究时间跨度大、研究对象存在异质性，部分因素随着卵巢癌治疗手段的更新演进，掺杂了不可排除的偏倚，因此对于具体哪些因素会真正影响SCR手术效果并无定论，这亦为后续的随机对照研究中研究者应将哪些可能是混杂因素的内容纳入考量提供了前期依据。考虑到临床实际中影响手术疗效的因素应尽可能是术前可获得的因素，研究者也基于这些因素建立了一系列预测SCR能否完全切除的模型。德国的AGO评分主要纳入3个因素：体力状态评分（ECOG评分）、初次手术后无肉眼残留、复发时腹水。AGO评分阳性的初次复发患者SCR完全切除率为76%，但AGO评分阴性的患者同样有62%可以完全切除，这就存在阴性预测值过低的问题。我国的iMODEL评分则扩大了SCR的适用群体，在AGO评分的内容中增加了肿瘤FIGO分期、复发时CA125数值和无进展间期（progression-free interval，PFI），将阳性预测值和阴性预测值分别提高到80.4%和47.4%。这2个模型也在之后的随机对照研究中用于筛选合适的患者。
1.4 随机对照研究 2014年美国妇科肿瘤协会（SGO，Societyof Gynecologic Oncology）白皮书重点关注了国际上3项平行随机对照Ⅲ期临床研究，包括上海妇科肿瘤协作组（SGOG）的SOC-1研究、美国的GOG-0213研究，以及德国的DESKTOP 3研究，3项研究的主要目的旨在证实SCR能否成为复发卵巢癌的标准治疗。2019年，美国GOG-0213研究发表在N Engl J Med，结果发现复发卵巢癌患者手术并不能带来生存获益，相反，非手术组的总生存时间（OS）还比手术组多近14个月（64.7个月vs. 50.6个月）。而德国DESKTOP 3研究则在2020年ASCO会议上首次报道了在铂敏感初次复发卵巢癌患者中，SCR对比单纯化疗能带来OS获益（53.7个月 vs. 46.2个月），同时无进展生存时间（PFS）延长4.4个月（18.4个月 vs. 14个月）。我国SOC-1研究同样证实手术组PFS较单纯非手术组延长了近半年（17.4个月 vs. 11.9个月），而OS数据尚未成熟。3项研究手术的并发症和病死率均为可接受范畴。GOG-0213研究并未提出明确的患者选择标准，但从其入组的患者为影像学上寡病灶者（1~2个为主）可以认为该研究患者群是3个研究中最窄的。DESKTOP 3和SOC-1研究均明确提出了可以手术患者的选择标准，后者采用iMODEL评分结合PET-CT检查的方法较AGO评分纳入患者群体更广。不同的患者群体可能是造成结果差异的原因之一。GOG-0213研究区别于其他2个研究设计的主要点是84%的患者使用了贝伐珠单抗维持治疗，但作者在文章中并未提及阴性结果的原因是靶向治疗，也未提供相关的证据。而在另2个研究中靶向治疗的比例均不高。但基于患者基因分子生物学状态与预后的密切相关性，以及各类靶向治疗包括PARP抑制剂和抗血管生成药物作为联合、维持治疗的广泛使用，势必会影响手术总生存获益的评估，也是未来此类临床研究中需要考虑到的重要因素。值得强调的是，3项研究共同的观点是SCR术后残留亚组的预后是最差的，这与长期以来大量回顾性及非随机前瞻性研究的论证一致，即术后无肉眼残留是影响预后最重要的因素。
1.5 铂敏感复发卵巢癌新的诊疗模式 基于上述循证医学依据，以及中国的SOC-1研究，我们提出铂敏感初次复发卵巢癌新的诊疗模式（state-of-the-art）：通过有效的患者选择标准筛选手术获益的最大人群，但同时警示不恰当的手术反而有害（术后肿瘤残留），并指明适合每个复发卵巢癌患者的治疗路径。当然规范的复发治疗前提是一线治疗同样规范（影响复发生存预后的多项因素源于一线治疗），对于一线治疗我们也在不断探索，最终需要形成卵巢癌全程规范诊疗体系。
2、复发卵巢癌手术存在的问题与规范诊疗
2.1 复发手术患者选择标准尚无定论 无论是AGO评分、iMODEL评分或者是美国MSKCC中心提出的MSK（MemorialSloan Kettering）选择标准等，都尚处于临床研究阶段、在个别中心开展，模型的主要价值在于预测评分阳性患者具有较高的手术完全切除率，但并不能直接认为评分阴性患者即不适合手术。SOC-1研究中，在选择患者时就结合了PET-CT，95%的患者接受了PET-CT检查，如果PET-CT评估肿瘤可以切除，将不考虑CA125数值，但总分仍然必须 ≤4.7分（iMODEL评分中的低风险阈值），通过PET-CT校正后的患者（校正前iMODEL评分＞4.7分）手术完全切除率仍有61%。因此在临床实际中，尚无法将某一个模型推广至全人群，不能简单地通过评分阳性来挑选手术患者，而需要综合多项因素评估。
2.2 手术质量的控制困难 如果手术切不干净肿瘤，反而对患者不利，手术效果比化疗还差。但术后是否无肉眼残留无法通过简单的手术记录明确，且不同中心对无肉眼残留的定义也存在差异。文献中提到是否肠切除是影响SCR完全切除率的因素，然而SCR中涉及的手术步骤如肠切除，却不是普通妇科医生能够胜任的，因此手术质量的控制存在困难。诊疗中心的手术量与卵巢癌手术效果密切相关，SOC-1随机对照临床研究对每个参与中心的年卵巢癌手术量均有要求，以此减少手术医生手术质量对结果的偏倚。因此，SCR即使成为铂敏感复发卵巢癌的标准治疗，其开展也应集中在专业的妇科肿瘤团队。
2.3 复发的定义及干预的时机无统一标准及术前评估不准确 目前对于治疗后的随访频率（受患者依从性影响）、监测内容仍未真正规范，复发的定义包括基于CA125变化的GCIG标准、影像学RECIST标准（1.1版）以及临床症状体征，这就导致每个患者诊断复发的时间点和肿瘤负荷存在巨大异质性，无进展间期无法真实的反映患者肿瘤生物学特征。尤其靶向维持治疗的应用，上述诊断标准在使用靶向药物患者中是否具有相同的敏感性及特异度存在疑虑。如何识别真正能从手术获益的人群是临床实践的一项挑战。既往研究证实单纯CA125升高后立即干预（28 d内）并不能带来生存获益，因此在临床实际中对于无症状的患者常需要结合影像学检查，但不同影像学检查的方法其敏感度和特异度同样存在差异，导致病灶识别、范围的评估存在不准确，这也导致后续纳入手术治疗的患者术前评估不到位，影响手术效果。SOC-1研究中95%患者接受了PET-CT检查，SCR术后的完全切除率为77%，但PET-CT在复发卵巢癌诊断评估中的价值，是否真正优于其他影像学检查需要更多证据。
2.4 靶向治疗对手术治疗获益的影响 肿瘤的分子生物学特征，如BRCA基因状态，与疾病预后有密切相关性，但目前复发手术的临床研究中明确基因状态的患者比例很低，无法判断患者基因状态与手术治疗效果间的相关性。同样，对于使用靶向药物维持治疗是否会掩盖患者真实的PFS，影响手术干预的时机，以及术后使用靶向药物是否会对手术本身获益的评估造成影响，目前的临床研究均无法回答，需要更多将手术及靶向治疗2个因素均考虑在内的随机对照研究来明确（NCT03983226，NCT04515602）。
2.5 国情、社会背景、经济因素对治疗的影响 国内医生和患者，多数认可复发卵巢癌的手术治疗，对手术有一定倾向性（SOC-1研究中，43%患者倾向手术，仅17%倾向非手术），但在尚未明确复发手术适合人群的筛选标准、手术医生得不到专业的培训、围手术期的管理水平参差不齐的大环境下，将SCR推广至全国是存在巨大风险并影响治疗本身效果的，错误的手术干预带来的术后并发症、死亡率、延迟化疗，对患者生存预后和家庭经济负担都有着显著影响。
3、小结与展望
