2021/9/10 9:37:19
卵巢癌免疫治疗进展
来源:卵巢癌空间   作者:未知   浏览量:0

卵巢癌临床病程以缓解期和复发期为标志,依次缩短持续时间,直至出现耐药性。超过70%的卵巢癌患者经历了复发性疾病,55%~75% 三年内复发,五年生存率30~40%左右[3]。

BRCA1/2突变的高级浆液性卵巢癌表现高TMB和高TILs,且患者肿瘤PD-L1高表达与CD8+ TILs与更长的PFS和OS相关,而免疫逃逸机制与较差的存活相关,表明患者可能会从免疫疗法中受益。


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到目前为止,卵巢癌中免疫治疗单药效果欠佳,正在开发克服免疫检查点抑制剂(ICI)耐药的策略,采用免疫联合其他疗法,改善免疫微环境状态,使“冷肿瘤”转换成“热肿瘤”,探究患者受益程度,主要有免疫+免疫,免疫+PARPi,免疫+抗血管,免疫+化疗等。


免疫治疗


目前上皮性卵巢癌免疫单药治疗响应率约10%,在前线和后线单药治疗效果,均相对有限,目前在其他癌种获批的anti PD-1,PD-L1,CTLA-4药物均有尝试,结果相似,其ORR明显低于肺癌、黑色素瘤和子宫内膜癌等,研究报道其与卵巢癌的微环境状态密切相关。


卵巢癌免疫单药主要临床试验

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KEYNOTE-100研究

Pembrolizumab单药治疗复发性卵巢癌,单药ORR 8.1%~9.9%,说明非选择性的卵巢癌患者免疫单药疗效不佳,需有效患者分层标志物;亚组分析显示PD-L1高表达患者是优势人群。


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NRG-GY003研究

采用Nivolumab+Ipilimumab免疫联合治疗≥3线铂类治疗复发性卵巢癌;ORR从12.2%(单药组)提升至34.1%(免疫联合组),提示对于三线以上复发性卵巢癌,免疫联合治疗优于单药治疗。


免疫治疗联合PARPI


MEDIOLA试验显示,奥拉帕利联合Durvalumab治疗gBRCA1/2突变铂敏感患者,ORR可达73%,显著高于其他治疗方式,提示BRCA status在奥拉帕利联合免疫治疗中重要性,该结果需在更大人群中验证。


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TOPACIO试验显示,尼拉帕利联合Pembrolizumab治疗二线复发患者(治疗方案有限),ORR约18%,BRCA status、HRD status不影响临床获益结果,各亚组患者均可受益,且联合疗法高于单一治疗。


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目前已有多家药厂开展免疫联合PARPi的III期临床试验,观察免疫联合PARPi在卵巢癌一线患者中效果,预计2023年逐步揭示结果。


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以上结果表明,PARPi和PD-1/PD-L1阻断剂的组合似乎可以增强抗肿瘤作用,同时BRCA和HRD状态可能是免疫联合PARPi的受益人群分层生物标志物。


免疫治疗联合抗血管治疗


抗血管生成药物通过使异常肿瘤血管的正常化,增加免疫细胞浸润,将抑制性TME转换成Immunoreactive TME,提高免疫治疗的有效性。贝伐单抗在卵巢癌中是一种安全且可耐受的抗VEGF药物,目前正在进行两项III期和一项II期试验。

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免疫治疗联合化疗


Bavencio布局的2项III期试验, JAVELIN Ovarian 100、JAVELIN Ovarian 200,以失败告终。


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2020AACR公布一项I期试验结果,评估Durvalumab联合紫衫和卡铂在一线治疗晚期高浆型卵巢癌患者中安全性和有效性。13个月随访中,疾病进展比例达70%,mPFS为14.5月,提示免疫联合化疗在一线效果欠佳。

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