1  卵巢癌维持治疗的定义

维持治疗是指卵巢癌完成既定的手术或化疗后达到最大限度临床缓解（完全或部分缓解）后，继续应用化疗药物或靶向药物进行的治疗，治疗的目的是延缓复发，延长无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。维持治疗分为一线维持（初始治疗后）和二线及以上维持（铂敏感复发治疗后）。

2  卵巢癌维持治疗的药物概述

目前，基于临床研究证据，国内外指南曾推荐用于卵巢癌维持治疗的药物治疗方案主要包括化疗药物（紫杉醇）、抗血管生成药物、PARP抑制剂以及抗血管生成药物与PARP抑制剂的药物组合方案。

2.1    化疗药物    近20年来，拓扑替康、表柔比星、紫杉醇等化疗药物均被探索用于晚期卵巢癌一线治疗后的维持治疗，仅有紫杉醇曾短暂获得国际指南的推荐。

紫杉醇可使微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体失去动态平衡，诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配、防止解聚，从而使微管稳定并抑制癌细胞的有丝分裂和防止诱导细胞凋亡，进而有效阻止癌细胞的增殖，起到抗癌作用。

2.2    抗血管生成药物    血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通过与血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）结合，激活一系列信号传导通路，调控血管内皮细胞活化、增殖、迁移，促进肿瘤生长、侵袭和转移^［5］。基于阻断肿瘤血管生成机制研发出的靶向VEGF、VEGFR和其他相关分子的药物，统称为抗血管生成药物，可分为4大类：大分子单抗类药物、竞争性受体类药物、受体酪氨酸激酶小分子抑制剂及非受体酪氨酸激酶抑制剂类小分子药物。贝伐珠单抗是首个抗血管生成靶向药物，是一种靶向VEGF的人源化IgG1型单抗，通过结合VEGF阻止其与内皮细胞表面受体结合，抑制肿瘤新生血管的形成；此外，还可使肿瘤组织血管结构正常化，使化疗药物能够有效到达肿瘤组织，发挥协同作用^［6］。培唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼都属于受体酪氨酸激酶小分子抑制剂，通过抑制VEGFR的酪氨酸激酶的活性来抑制肿瘤的血管形成。此外，这类药物往往还会同时作用于VEGFR之外的其他靶点［如血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）等］，产生相应的生物学效应。

贝伐珠单抗、培唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼均被探索用于晚期卵巢癌一线治疗后的维持治疗。目前，贝伐珠单抗是唯一可用做卵巢癌一线或复发维持治疗的抗血管生成药物。除贝伐珠单抗外，培唑帕尼也曾被推荐用于晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。

2.3    PARP抑制剂    BRCA1/2是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。BRCA1/2和其他同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）通路相关的基因突变或表观遗传学改变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），使DNA双链断裂不能通过HRR途径进行高保真地修复。正常情况下，细胞出现DNA单链断裂时，可依赖PARP酶通过碱基切除修复（BER）途径进行修复。当PARP抑制剂作用于肿瘤细胞时，PARP酶无法发挥作用，抑制BER导致复制叉停滞，进而形成DNA双链断裂。如果肿瘤细胞存在HRD，PARP抑制剂作用下不断形成的DNA双链断裂无法通过HRR途径得到有效修复，两者的“合成致死”效应最终导致肿瘤细胞死亡［7-8］。

目前，国内外获批可用于卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂包括奥拉帕利、尼拉帕利、Rucaparib，而国内仅有奥拉帕利、尼拉帕利获批维持治疗的适应证。此外，氟唑帕利以及帕米帕利在卵巢癌维持治疗中的研究正在进行。

2.4    药物组合    基于有效的单药维持治疗，上述药物的组合方案也被探索用于晚期卵巢癌的维持治疗，如抗血管生成药物联合PARP抑制剂。2020年5月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准贝伐珠单抗联合奥拉帕利用于存在HRD且一线含铂化疗过程中联合使用贝伐珠单抗晚期卵巢癌患者的维持治疗。

除上述涉及的维持治疗药物，目前仍有多种药物及药物组合方案正被积极探索用于卵巢癌的维持治疗，如CA125单克隆抗体、贝伐珠单抗/免疫检查点抑制剂/PARP抑制剂三联药物组合方案等。

3  基因检测在卵巢癌维持治疗中的应用

在新诊断晚期卵巢癌中，BRCA1/2和HRD检测被推荐用于指导卵巢癌一线维持治疗的方案选择^［9-10］。与HRD阴性相比，存在BRCA1/2突变或HRD阳性的卵巢癌患者可更加获益于PARP抑制剂单药以及与贝伐珠单抗联合的双药维持治疗，约50%的高级别浆液性卵巢癌存在HRD。而对于铂敏感复发的卵巢癌患者，BRCA1/2突变及HRD状态并不作为含铂化疗后PARP抑制剂维持治疗的选择标准，但对于患者疗效预测及预后判断具有一定参考价值。目前，尚无明确的疗效预测生物标志物可以指导贝伐珠单抗的临床应用。

鉴于生物标志物在卵巢癌维持治疗临床实践中的关键指导作用，《卵巢上皮性癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》对相关生物标志物检测进行如下推荐^［4］：（1）推荐所有非黏液性卵巢癌患者在初次病理确诊时，明确肿瘤BRCA1/2的突变（包括胚系和体细胞突变）状态，对于Ⅰ期患者仅需明确胚系BRCA1/2突变状态（1类）。（2）对于新诊断的晚期卵巢癌患者（目前主要证据在高级别浆液性卵巢癌和高级别子宫内膜样癌），HRD状态（包括BRCA1/2和HRD score）有助于医生选择不同维持治疗方案以期达到最佳治疗效果：①建议进行HRD检测（包括BRCA1/2和HRD score）（2A类）；如患者存在抗血管生成药物治疗的禁忌证，或不考虑抗血管生成药物治疗时，HRD状态对于维持治疗的疗效预测及预后判断仍有参考价值（2B类）；②如既往接受过肿瘤BRCA1/2检测，且结果为阳性，不需要再补充进行HRD检测（1类）；③如既往接受过肿瘤BRCA1/2检测，且结果为阴性，建议对肿瘤样本进行HRD检测以明确是否为HRD阳性（2A类）。（3）PARP抑制剂对于铂类敏感复发的卵巢癌患者，BRCA1/2突变状态及HRD状态并不作为含铂化疗后PARP抑制剂维持治疗的选择标准，但对于患者疗效预测及预后判断具有一定参考价值。

4  卵巢癌维持治疗的策略

4.1    一线维持治疗    卵巢癌一线维持治疗是指对完成初始化疗达到临床完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者给予后续治疗，旨在推迟复发，改善生存预后。基于循证医学证据，目前用于一线维持治疗的药物主要包括抗血管生成药物和PARP抑制剂。针对考虑接受一线维持治疗的晚期卵巢上皮性癌患者，具体维持治疗的选择可参考图1。

4.1.1    化疗药物    既往2项Ⅲ期临床研究（SWOG-GOG 178和After-6 Protocol）探索了铂类联合紫杉醇一线化疗结束后继续使用紫杉醇单药维持治疗能否使患者获益。SWOG-GOG 178研究提示，在Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者结束了铂类联合紫杉醇一线化疗后，12个周期紫杉醇单药维持治疗的PFS显著优于3个周期紫杉醇单药维持（mPFS 28个月vs. 21个月，P=0.0035），但OS差异无统计学意义［11］。然而，另一项After-6 Protocol研究中ⅡB~Ⅳ期卵巢癌患者在6个周期紫杉醇+铂一线化疗后，继续进行6个周期紫杉醇单药维持并未延长CR患者的PFS或OS［12］。基于SWOG-GOG178研究最初PFS获益的证据，NCCN曾推荐紫杉醇单药用作晚期卵巢上皮性癌的维持治疗。但随着更多抗血管生成药物以及PARP抑制剂的出现，以及该研究更长时间的随访显示仅有PFS获益而无OS改善，且该方案与周围神经病变及更差的生活质量相关后，目前不再被推荐用于卵巢癌的维持治疗［13］。而拓扑替康等其他药物的换药维持治疗研究，均未显示出PFS获益。

4.1.2    抗血管生成药物    贝伐珠单抗、培唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼等均探索用于晚期卵巢癌一线治疗后的维持治疗，目前仅贝伐珠单抗在FDA和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）获批可用作卵巢癌的维持治疗。

4.1.2.1    贝伐珠单抗    两项随机对照临床试验旨在研究卵巢癌初始化疗联合贝伐珠单抗治疗并在化疗结束后序贯贝伐珠单抗维持治疗的有效性和安全性。ICON7研究2011年公布最初研究结果显示，与单化疗组相比，化疗联合贝伐珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗组患者进展或死亡风险降低13%（mPFS 19.8个月vs. 17.4个月；HR 0.87，95%CI  0.77～0.99）；高风险亚组（包括Ⅳ期和未行手术及手术未达无肉眼可见残余癌灶即R0的Ⅲ期）患者进展或死亡风险降低27%（mPFS 16个月vs. 10.5个月；HR 0.73，95%CI  0.60～0.93）^［14］。2015年ICON7研究公布最终结果，总人群中位OS差异无统计学意义（mOS 58.0个月 vs. 58.6个月；HR 0.99，95%CI 0.85～1.14），但其中高风险亚组患者死亡风险可降低22%（mOS 39.7个月vs. 30.2个月，HR 0.78，95%CI  0.63～0.97）^［15］。值得注意的是，在ICON7研究中观察到非等比例风险效应（即药物治疗效应会随时间发生变化），采用限制性平均生存时间进行分析，得出的结论趋势仍然是一致的。

GOG218研究纳入Ⅳ期和未手术或未达R0的Ⅲ期高危卵巢癌患者，2011年最初结果显示与对照组（单纯化疗组）相比，化疗联合贝伐珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗组患者疾病进展或死亡风险降低28.3%（mPFS 14.1个月vs. 10.3个月；HR 0.717，95%CI 0.625～0.824）^［16］。2019年公布了GOG218研究最终结果，两组患者中位OS比较差异无统计学意义（mOS 43.4个月vs. 41.1个月；HR 0.96；95%CI 0.85～1.09）^［17］。

4.1.2.2    培唑帕尼    AGO-OVAR16是一项Ⅲ期随机试验，探索培唑帕尼用于一线治疗后疾病未进展的Ⅱ～Ⅳ期卵巢上皮性癌，输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。结果显示，与安慰剂相比，培唑帕尼组患者疾病进展或死亡风险降低23%（mPFS 17.9个月 vs. 12.3个月；HR 0.77，95%CI  0.64～0.91），但总生存率没有改善，培唑帕尼组的不良反应发生增加，如3/4级高血压［18］。而针对东亚人群的亚组分析表明，相比安慰剂治疗，接受培唑帕尼治疗的东亚人群PFS更短［19］。

索拉非尼、厄洛替尼被探索用于新诊断卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者化疗后的维持治疗，均未带来PFS的显著改善。

4.1.3    PARP抑制剂

4.1.3.1    奥拉帕利    在SOLO-1研究中，携带胚系或体细胞BRCA1/2突变的晚期卵巢上皮性癌患者在一线含铂化疗缓解（CR/PR）后接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗2年，中位随访40.7个月，奥拉帕利组患者复发或死亡风险下降70%（mPFS 未达到 vs. 13.8个月；HR 0.30，95%CI 0.23～0.41）^［20］。2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）更新了SOLO-1长期随访数据，随访至最后1例患者随机后5年，奥拉帕利组中位PFS 达到56.0个月，而中位治疗时间仅24.6个月^［21］。中国亦参与了此项研究，中国队列的疗效和安全性数据与全球数据基本一致。

4.1.3.2    尼拉帕利    PRIMA研究是一项在晚期卵巢上皮性癌一线含铂化疗缓解后对比尼拉帕利与安慰剂维持治疗的Ⅲ期随机对照研究。该研究与SOLO-1研究主要的不同点在于纳入的是具有高复发风险的患者，无论BRCA突变状态如何均可入组，HRD状态为随机分层因素，并且维持治疗期限从SOLO-1的2年增加到3年。在HRD阳性患者中，尼拉帕利组较安慰剂组降低57%的疾病进展或死亡风险（mPFS 21.9个月 vs. 10.4个月；HR 0.43，95%CI  0.31～0.59）。在总体人群中，尼拉帕利组较安慰剂组降低38%的疾病进展或死亡风险（mPFS 13.8个月 vs. 8.2个月；HR 0.62，95%CI 0.50～0.76）。同时，在生物标志物不同的亚组分析中，均可看到尼拉帕利组有不同程度获益，HRD阴性患者仍有获益（mPFS 8.1个月 vs. 5.4个月；HR 0.68，95%CI 0.49～0.94）。该研究支持尼拉帕利用于所有卵巢上皮性癌的一线维持治疗，即使是没有BRCA突变或HRD阴性的患者，但其获益程度不如生物标志物阳性的患者^［22］。

4.1.4    抗血管生成药物+PARP抑制剂    如何进一步提高PARP抑制剂的疗效并扩大PARP抑制剂获益人群是目前的研究热点。研究者正在探索不同的联合方案，如联合抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂和DNA损伤修复通路抑制剂等。

4.1.4.1    贝伐珠单抗+奥拉帕利    PAOLA-1研究是一项在新诊断的晚期卵巢癌患者中开展的Ⅲ期随机对照临床试验，旨在对比奥拉帕利（2年）联合贝伐珠单抗（15个月）维持治疗对比贝伐珠单抗单药维持治疗的疗效与安全性［23］。与贝伐珠单抗单药相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗使BRCA突变患者复发或死亡风险降低69%（mPFS 37.2个月vs. 21.7个月；HR 0.31，95%CI 0.20～0.47）；BRCA野生型/HRD阳性患者复发或死亡风险降低57%（mPFS 28.1个月vs. 16.6个月；HR 0.43，95%CI 0.28～0.66 ）；BRCA野生型/HRD阴性/未知患者复发或死亡风险在两组间无显著差异（mPFS 16.9个月 vs. 16.0个月；HR 0.92，95%CI  0.72 ～1.17）。联合用药组与贝伐珠单抗治疗组≥3级不良事件发生率分别为57%与51%，其中联合用药组血液学不良反应以及乏力、虚弱与恶心的发生率高于贝伐珠单抗单药组，而高血压的发生率低于单药组。研究表明，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗可使BRCA突变或HRD阳性患者获益。 

4.1.4.2    贝伐珠单抗+尼拉帕利    OVARIO研究是一项针对晚期卵巢癌一线含铂化疗联合贝伐珠单抗后，尼拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗的Ⅱ期单臂临床研究。共入组105例患者，63%的患者接受新辅助化疗，28%的患者携带BRCA突变，47％的患者为HRD阳性，采用个体化起始剂量给药，78％患者的起始剂量为200 mg。6个月时PFS率为89.5％，12个月时PFS率为75%，18个月时PFS率为62%。77%患者出现≥3级治疗期间出现的不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE），73%患者因为TEAE需要进一步减量，27%患者因为TEAE退出治疗^［24］。

4.2    铂敏感复发维持治疗    卵巢癌复发分为铂敏感复发和铂耐药复发，前者指化疗结束后6个月及以上的复发，后者指化疗结束后6个月内的复发。铂敏感复发患者的系统性治疗原则是首选以铂类为基础的联合化疗或联合贝伐珠单抗，再予以PARP抑制剂或贝伐珠单抗维持治疗，以推迟再次复发时间或降低复发风险。目前，不推荐既往使用过PARP抑制剂的患者再次使用PARP抑制剂。对于考虑接受维持治疗的铂敏感复发患者，具体的维持治疗选择推荐可参考图2。

4.2.1    抗血管生成药物    2项Ⅲ期随机对照临床试验OCEANS研究（ 吉西他滨+卡铂±贝伐珠单抗）和GOG213研究（紫杉醇+卡铂±贝伐珠单抗）均证实化疗联合贝伐珠单抗相比单纯含铂化疗，能够显著延长铂敏感复发卵巢癌的无进展生存期。OCEANS研究中，贝伐珠单抗联合治疗方案能够降低患者51.6%疾病进展或死亡风险（mPFS 12.4个月 vs. 8.4个月；HR 0.484，95%CI  0.388～0.605），而中位OS无显著改善（mOS 33.6个月vs. 32.9个月；HR 0.952，95%CI 0.771～1.176）^［25］。同样，GOG213研究中，贝伐珠单抗联合方案能够降低37.2%的疾病进展或死亡风险（mPFS 13.8个月vs. 10.4个月；HR 0.628，95%CI  0.534～0.739），而中位OS亦无显著统计学差异（mOS 42.2个月vs. 37.3个月；HR 0.829，95%CI  0.683～1.005）^［26］。上述两项研究表明贝伐珠单抗与含铂化疗联用并序贯维持能够显著延长铂敏感复发性卵巢癌的PFS，但OS无显著获益。

对于一线使用贝伐珠单抗进展后是否依然可以使用贝伐珠单抗的问题在MITO16b研究中得到解答。该研究纳入一线使用贝伐珠单抗的铂敏感复发卵巢癌患者，分为单纯化疗对照组及贝伐珠单抗联合化疗+贝伐珠单抗序贯治疗组。结果显示与单纯化疗对照组相比，贝伐珠单抗联合化疗+贝伐珠单抗序贯治疗组可降低患者49%疾病进展或死亡风险（mPFS 11.8个月vs. 8.8个月；HR 0.51，95%CI 0.41～0.65）。该研究表明既往一线使用过贝伐珠单抗的铂敏感复发卵巢癌患者在传统化疗的基础上继续使用贝伐珠单抗，可延长患者的无进展生存期^［27］。

4.2.2    PARP抑制剂

4.2.2.1    奥拉帕利    Study 19是一项Ⅱ期随机安慰剂对照研究，入选了经铂类再治获得缓解的铂敏感复发卵巢癌患者，而对患者的BRCA1/2突变状态未做要求［28］。该研究证实相比安慰剂，奥拉帕利维持治疗能够降低全人群65%的疾病进展或死亡风险（研究者评估，mPFS 8.4个月vs. 4.8个月；HR 0.35，95%CI 0.25～0.49），其中BRCA突变患者的获益更为显著，与对照组相比，奥拉帕利维持治疗可降低BRCA突变患者82%的疾病进展或死亡风险（研究者评估，mPFS 11.2个月vs. 4.3个月；HR 0.18，95%CI 0.10～0.31）。

SOLO-2研究是一项Ⅲ期随机对照临床研究，入选了携带有BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者，在含铂化疗缓解后随机接受PARP抑制剂维持治疗或安慰剂治疗^［29-30］。该研究显示，与安慰组相比，奥拉帕利维持治疗能够降低70%的疾病进展或死亡风险（研究者评估，mPFS 19.1个月vs. 5.5个月；HR 0.30，95%CI 0.22～0.41）。2020 ASCO报道了SOLO-2 最终OS分析结果，证实即使安慰剂组38%的患者出现了交叉治疗，奥拉帕利维持治疗仍可延长中位OS 12.9个月，降低死亡风险26%（mOS 51.7个月vs. 38.8个月；HR 0.74，95%CI 0.54～1.00）；剔除安慰剂组交叉部分患者数据后，奥拉帕利组中位OS获益提升到16.3个月。

OPINION研究是一项针对既往接受过二线及以上含铂化疗的non-gBRCA突变铂敏感复发患者采用奥拉帕利单药维持治疗的单臂、ⅢB期研究^［31］。截至2019年11月15日有152个PFS事件，数据成熟度54%，结果（研究者评估）显示奥拉帕利单药维持治疗组患者中位PFS为9.2个月（95%CI 7.6～10.9）。亚组分析提示不论HRD状态均能获益，其中HRD阳性包含sBRCA突变组中位PFS为10.9个月（95%CI 9.1～14.5），HRD阳性排除sBRCA突变组中位PFS为9.7个月（95%CI 8.1～11.1），HRD阴性组中位PFS为7.3个月（95%CI 5.5～9.1）。该研究进一步证实了奥拉帕利为胚系BRCA突变阴性患者也能带来显著临床获益。

4.2.2.2    尼拉帕利    NOVA研究为针对铂敏感复发患者的III期随机对照研究，结果显示与对照组相比，尼拉帕利维持治疗可降低gBRCA胚系突变患者73%的疾病进展或死亡风险（独立盲法评估，mPFS 21个月vs.5.5个月；HR 0.27，95%CI 0.17～0.41）；对于gBRCA野生型患者，尼拉帕利维持治疗可降低55%的疾病进展或死亡风险（独立盲法评估，mPFS 9.3个月vs.3.9个月；HR 0.45，95%CI 0.34～0.61）；对于gBRCA野生型/HRD阳性患者，尼拉帕利维持治疗可降低62%的疾病进展或死亡风险（独立盲法评估，mPFS 12.9个月vs. 3.8个月；HR 0.38，95%CI 0.24～0.59）^［32］。

NORA研究^［33］是目前报道的首个在中国铂敏感复发患者中采用尼拉帕利个体化起始剂量的Ⅲ期研究。结果显示在总人群中，与对照组相比，尼拉帕利维持治疗可降低68%的疾病进展或死亡风险（独立盲法评估，mPFS 18.3个月vs. 5.4个月；HR 0.32，95%CI 0.23～0.45）。其中对于gBRCA突变患者，尼拉帕利维持治疗可降低78%的疾病进展或死亡风险（独立盲法评估，mPFS 未达到vs. 5.5个月；HR 0.22，95%CI  0.12～0.39）；对于gBRCA野生型患者，尼拉帕利维持治疗可降低60%的疾病进展或死亡风险（独立盲法评估，mPFS 11.1个月vs. 3.9个月；HR 0.40，95%CI  0.26～0.61）。

4.2.2.3    Rucaparib    ARIEL3研究显示对于铂敏感复发患者，与对照组相比，Rucaparib维持治疗可降低64%的疾病进展或死亡风险（研究者评估，mPFS 10.8个月vs. 5.4个月；HR 0.36，95%CI 0.30～0.45）^［34］。亚组分析显示对于BRCA突变患者，Rucaparib维持治疗可降低77%的疾病进展或死亡风险（研究者评估，mPFS 16.6个月vs. 5.4个月，HR 0.23，95%CI  0.16～0.34）；对于BRCA野生型HRD阳性患者，Rucaparib维持治疗可降低56%的进展或死亡风险（研究者评估，mPFS 9.7个月 vs. 5.4个月；HR 0.44，95%CI 0.29～0.66）。

4.2.2.4    氟唑帕利    FZOCUS-2研究是在中国铂敏感复发患者中开展的一项Ⅲ期随机对照研究。2021年SGO会议上报道的中期分析结果显示，与对照组相比，氟唑帕利维持治疗能够降低75%的疾病进展或死亡风险（独立盲法评估，mPFS 12.9个月 vs. 5.5个月；HR 0.25，95%CI 0.17～ 0.36）^［35］。其中对于gBRCA突变患者，氟唑帕利维持治疗可降低86%的疾病进展或死亡风险（HR 0.14，95%CI 0.07～0.28）；对于gBRCA野生型患者，氟唑帕利维持治疗可降低54%的疾病进展或死亡风险（HR 0.46，95%CI 0.29～0.74）。

4.2.2.5    PARP抑制剂再使用（PARPi after PARPi）    对于既往使用过PARP抑制剂的患者，在疾病进展后是否可以继续使用PARP抑制剂是目前临床热点问题。一项小样本、回顾性研究显示22例既往接受过PARP抑制剂治疗/维持治疗的卵巢癌复发患者再次使用PARP抑制剂治疗/维持治疗，有3例患者达到部分缓解，其中，在接受PARP抑制剂治疗过程中进展的8例患者中，再次接受PARP抑制剂治疗的最佳疗效仅为SD（5/8）^［36］。目前正在开展的OReO研究是一项ⅢB期、随机、对照研究，旨在评估卵巢癌患者在既往接受PARP抑制剂维持治疗进展后，再次接受含铂化疗并获得缓解后，继续使用奥拉帕利维持治疗的疗效与安全性［37］。基于目前有限的数据，不推荐PARP抑制剂再次使用。

5  维持治疗的随访及不良反应管理

5.1    维持治疗的随访    维持治疗期间应定期评估疗效与安全性，疗效评价包括：临床症状体征、生化指标（如CA125）、影像学评估等。建议常规影像学检查应作为维持治疗患者监测的一部分，而非仅依靠监测CA125水平。同时，维持治疗期间应加强患者教育、定期随访，定期监测血常规，观察贫血、血小板减少、疲劳、恶心和呕吐、疲乏等不良反应。

5.2    PARP抑制剂的常见不良事件及其处理    在PARP抑制剂用药过程中，大部分患者会出现不同程度的不良事件，特点如下：（1）不同的PARP抑制剂虽作为同一类别的药物，其毒性反应特征具有一定的共通性，但不同的药物在具体的不良反应发生谱、发生频率、严重程度等方面又具有各自的特征。这也意味着，在绝大多数药物相关不良反应的处理上，不同的药物可以遵循相同的处理原则，但对于具体某种药物的某类“特色鲜明“的不良反应的处置上，可以采取其独有的处置规范，如针对尼拉帕利血小板减少症的管理。（2）不良反应具有明显的剂量相关性，大部分不良反应可以通过暂停治疗、减量、对症治疗等方法得到控制。对于国内上市的两种PARP抑制剂的推荐起始剂量及减量方案详见表3～4。（3）大部分不良事件出现在服药前期（前3个月），之后毒性症状逐渐缓解。（4）血液学不良反应、胃肠道不良反应以及疲劳最常见。轻度或中度，即不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）1 ～ 2级更为常见，大部分3～4级不良反应为血液学不良事件，是调整药物剂量、中断和停止用药的最主要原因，4%～15%的患者因不良事件而终止用药，大部分患者可长期用药维持治疗［20-23］。

5.2.1    血液学不良事件    血液学不良事件是PARP抑制剂在临床应用中常见的毒性反应之一，不同PARP抑制剂引起的血液学毒性特征有所不同。SOLO2 研究结果提示，奥拉帕利最常见的3/4级血液学不良事件包括贫血（19%）、中性粒细胞减少（5%）、白细胞减少（2%）、血小板减少（1%）。

NOVA研究中，尼拉帕利300 mg/d时，≥3级血液学不良事件主要有血小板减少（33.8%）、贫血（25.3%）、中性粒细胞减少（19.6%），且大部分发生在治疗的前3个周期［32］。NORA研究证实，采用个体化的给药方式，即当体重＜77 kg或血小板计数＜150×109/L时，采用尼拉帕利200 mg/d起始剂量，血液学毒性显著减轻，尼拉帕利组与安慰剂组≥3级发生率分别为血小板减少（11.3% vs. 1.1%）、贫血（14.7% vs. 2.3%）、中性粒细胞减少（20.3% vs. 8.0%），耐受性明显提高，尼拉帕利组与安慰剂组因不良反应导致的治疗终止率分别为4.0% vs. 5.7%［33］。

临床上，对于使用PARP抑制剂的患者要定期监测血液学毒性，对于发生血液学毒性的患者要适当地中断治疗或进行减量，必要时给予对症处理，同时监测其血液学指标。如果连续停药28 d或剂量已减至最低，血液学毒性仍未得到解决，需要考虑终止PARP抑制剂治疗。对于目前已在国内上市的2种PARP抑制剂：奥拉帕利和尼拉帕利的血液学毒性的具体处理流程参考表5～6。

5.2.2    非血液学不良事件    除了血液学毒性反应外，PARP抑制剂在使用过程中还会出现一些非血液学毒性，在用药前，应当给予充分的患者教育，告知可能发生的相关不良反应。对于非血液学毒性的一般处理原则，可以参考表7。对于非血液学毒性的处置，必要时可请相应的专科会诊。

5.2.2.1    胃肠道不良反应    PARP抑制剂在使用过程中还会出现一些胃肠道不良事件，恶心最为常见，发生率约为70%，1～2级不良事件多见，3～4级不良事件发生率为3%～4%。其他常见胃肠道不良事件包括便秘、呕吐和腹泻，发生率为20%～40%，但3～4级不良事件的发生率不到4%。除此之外，腹痛、消化不良、味觉异常等胃肠道反应相对少见，且以1～2级相对多见，3～4级不良反应发生率不超过3%。胃肠道不良反应的处理可以参照细胞毒药物化疗引起胃肠道不良事件的管理方法，常见的处理方法如下。

（1）恶心、呕吐：可以考虑预防性（口服PARP抑制剂前30～60min）或治疗性使用胃肠动力药或止吐药物，服用奥拉帕利时应避免使用阿瑞匹坦（CYP3A4抑制剂）。餐后30～60min后服药，避免刺激性食物，进食容易消化的食物，以及服药后多量饮水均可减轻恶心、呕吐反应。此外，在睡前服用PARP抑制剂有助于减少恶心的发生，尤其适用于每日1次给药的PARP抑制剂。

（2）便秘与腹泻：针对药物引起的便秘，可以考虑对症使用番泻叶、开塞露等。针对腹泻，排除感染性腹泻后，可以考虑使用洛哌丁胺（易蒙停）。

（3）腹痛：对症处理前，需要首先排除器质性疾病以及肿瘤进展等其他引起腹痛的原因。

（4）消化不良：可以考虑使用促进胃肠动力药物以及质子泵抑制剂。

5.2.2.2    疲劳    常见的不良事件之一，59%～69%使用PARP抑制剂的患者有疲劳症状，大部分为1～2级症状，根据PARP抑制剂的不同，3级以上的疲劳症状发生率介于4%～8%。症状轻微者可以首先给予非药物治疗包括锻炼、按摩及认知行为疗法等，持续不能缓解或症状较重者可给予精神兴奋剂，如哌甲酯、西洋参等。

5.2.2.3    其他不良事件    目前获批用于维持治疗的3种PARP抑制剂均有头痛（18%～26%）、失眠（6%～24%）、眩晕（13%～17%）、关节痛与背痛（11%～15%）、呼吸困难（12%～19%）、鼻咽炎（11%）、咳嗽（15%～17%）的报道。心血管不良反应则主要见于使用尼拉帕利的患者，包括高血压（19.3%）、心动过速和心悸（10.4%），要求定期监测心率及血压。使用Rucaparib后，有出现皮肤光敏反应（17%）、瘙痒症（13%）、皮疹（12%）和外周水肿（10%）等皮肤不良反应的报道。上述大多数症状并不严重，对症处理可缓解。

另外，在临床研究中，使用Rucaparib（15%）和奥拉帕利（11%）后有部分患者出现血清肌酐水平升高，而尼拉帕利不会引起血肌酐升高。在使用Rucaparib后，有34%的患者出现丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）升高（10%为3/4级）；使用尼拉帕利的患者中，分别有36%及28%出现ALT或AST升高（仅2%为3/4级）；使用奥拉帕利的患者中，仅有5%的患者出现ALT升高，2%的患者出现AST升高，上述肝功能异常通常为一过性并具有自限性。此外，40%～84%的患者在服用Rucaparib后，会出现胆固醇升高（2%～4%为3/4级），持续的高胆固醇血症需要他汀类对症治疗。

5.3    抗血管生成药物的常见不良事件及其处理    目前获批卵巢癌维持治疗的抗血管生成药物是贝伐珠单抗，以下不良事件及处理主要针对贝伐珠单抗。

5.3.1    高血压    在针对各适应证的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗≥3级高血压发生率在0.4%~17.9%之间。在使用抗血管生成药物时，需常规监测血压，针对高血压可通过使用血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂等降压药物进行控制。推荐一般人群的血压控制目标为140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa），对于合并糖尿病、冠心病等高危人群，推荐控制目标为130/80mmHg。如出现不可控高血压（高于150/90mmHg）或高血压相关症状，需暂停贝伐珠单抗至血压恢复至可控状态。

5.3.2    蛋白尿    在既往研究中，接受贝伐珠单抗治疗≥3级蛋白尿的发生率为0.8%~4%。在使用贝伐珠单抗治疗时，具有高血压病史患者发生蛋白尿的风险可能加大。在每次使用贝伐珠单抗之前需检测尿常规，如尿蛋白0～1+可以用药，2+时需要进一步行24h尿蛋白定量，如出现尿蛋白水平≥2g/24h，需暂停贝伐珠单抗治疗直至尿蛋白恢复至2g/24h以下。肾病综合征（24h尿蛋白水平＞3.5g）患者应停用贝伐珠单抗。推荐使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类降压药物，可降低蛋白尿的严重程度和终末期肾病发生风险。

5.3.3    其他需关注的不良事件    其他如充血性心力衰竭、血栓形成/栓塞、出血、肠穿孔与瘘、伤口愈合并发症等也是贝伐珠单抗引起的需关注的不良事件。虽发生率相对较低，但仍需充分监测，警惕及提前预判处理。使用贝伐珠单抗治疗的患者应监测心电图、心脏功能变化。有心血管疾病的患者要慎用。对Ⅲ~Ⅳ级充血性心力衰竭患者，应停止使用贝伐珠单抗，并进行相应的抗心力衰竭治疗。

对于既往出现过静脉血栓栓塞症（VTE）的患者接受贝伐珠单抗联合化疗治疗，VTE复发的风险可能增加。使用贝伐珠单抗治疗中出现VTE事件的患者，应停止治疗，并推荐使用低分子肝素进行抗凝治疗；对于出现≤3级VTE的患者，在开始低分子肝素治疗后可恢复贝伐珠单抗；对于出现≥4级VTE或抗凝治疗后复发性或难治性血栓栓塞的患者，应停用贝伐珠单抗。对于年龄≥65岁，有ATE史等患者需格外注意在用药过程中，发生ATE的风险。在治疗期间出现任何级别的ATE，需中止贝伐珠单抗的治疗，必要时进行专科会诊。

与贝伐珠单抗治疗相关的出血主要为肿瘤相关出血及皮肤黏膜出血。在治疗前预判潜在出血高危人群可减少该事件的发生，例如活动性溃疡可增加胃肠道出血发生风险，肿瘤有出血倾向，近期发生过出血事件等。治疗过程中发生1级出血事件，不需停药；出现2级出血事件需暂停贝伐珠单抗的使用；3级及以上出血事件需永久停药。

穿孔和吻合口瘘一般比较严重，一旦发生应停药，并针对并发症进行治疗。尽早识别临床风险因素可帮助减少该不良反应的发生率，对于发生过急性憩室炎、腹腔脓肿、胃肠道占位、既往接受过放疗、接受过肠吻合手术以及存在肠梗阻的患者需格外注意。

中国卵巢上皮性癌维持治疗指南针对中国人群，基于现有国内外临床研究证据，为临床维持治疗提供依据，有利于中晚期、复发性卵巢癌治疗与维持治疗的规范化，改善中国卵巢癌患者的诊治现状，提高中国中晚期和复发性卵巢癌患者无进展生存期、总生存期和生存质量。

参考文献

［1］    Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015［J］.CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

［2］    Jiang X，Tang HJ，Chen T.Epidemiology of gynecologic cancers in China［J］.J Gynecol Oncol，2018，29（1）：e7.

［3］    中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.中国卵巢上皮性癌维持治疗专家共识（2020）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2020，36（3）：234-238.

［4］    中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会，中华医学会病理学分会.卵巢上皮性癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识［J］.中国癌症杂志，2020，30（10）：841-848.

［5］   Byrne AT，Ross L，Holash J，et al.Vascular endothelial growth factor-trap decreases tumor burden，inhibits ascites，and causes dramatic vascular remodeling in an ovarian cancer model［J］.Clin Cancer Res，2003，9（15）：5721-5728.

［6］    Presta LG，Chen HO，Connor SJ，et al.Humanization of an antivascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorder［J］.Cancer Res，1997，57（20）：4593-4599.

［7］    Liu JF，Barry WT，Birrer M，et al.Overall survival and updated progression-free survival outcomes in a randomized phase 2 study of combination cediranib and olaparib versus olaparib in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer［J］.Ann Oncol，2019，30（4）：551-557.

［8］    McLornan DP，List A，Mufti GJ.Applying synthetic lethality for the selective targeting of cancer［J］.N Engl J Med，2014，371（18）：1725-1735.

［9］    National Comprehensive Cancer Network（NCCN）.Clinical Practice Guidelines in Oncology.Ovarian cancer，Version 1.2020［EB/OL］.［2021-04-20］.https://www.nccn.org

［10］    Miller RE，Leary A，Scott CL，et al.ESMO recommendations on predictive biomarker testing for homologous recombination deficiency and PARP inhibitor benefit in ovarian cancer［J］.Ann Oncol，2020，31（2）：1606-1622.

［11］    Markman M，Liu PY，Wilczynski S，et al.Phase Ⅲ randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy：a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial［J］. J Clin Oncol，2003，21：2460-2465.

［12］    Pecorelli S，Favalli G，Gadducci A，et al.Phase Ⅲ trial of observation versus six courses of paclitaxel in patients with advanced epithelial ovarian cancer in complete response after six courses of paclitaxel/platinum-based chemotherapy：final results of the After-6 protocol 1［J］.J Clin Oncol，2009，27：4642-4648.

［13］  National Comprehensive Cancer Network（NCCN）. Clinical Practice Guidelines in Oncology.Ovarian cancer，Version 2.2018［EB/OL］.［2021-04-20］.https：//www.nccn.org

［14］    Perren TJ，Swart AM，Pfisterer J，et al.A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer［J］.N Engl J Med，2011，365（26）：2484-2496.

［15］   Oza AM，Cook AD，Pfisterer J，et al.Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer（ICON7）：overall survival results of a phase 3 randomised trial［J］.Lancet Oncol，2015，16（8）：928-936.

［16］    Burger RA，Brady MF，Bookman MA，et al.Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer［J］.N Engl J Med，2011，365（26）：2473-2483.

［17］    Tewari KS，Burger RA，Enserro D，et al.Final overall survival of a randomized trial of bevacizumab for primary treatment of ovarian cancer［J］.J Clin Oncol，2019，37（26）：2317-2328.

［18］   du Bois A，Floquet A，Kim JW，et al. Incorporation of pazopanib in maintenance therapy of ovarian cancer［J］.J Clin Oncol，2014，32：3374-3382.

［19］    Kim JW，Mahner S，Wu LY，et al.Pazopanib maintenance therapy in East Asian women with advanced epithelial ovarian cancer：results from AGO-OVAR16 and an East Asian study［J］.Int J Gynecol Cancer，2018，28（1）：2-10.

［20］    Moore K，Colombo N，Scambia G，et al.Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer［J］.New Engl J Med，2018，379（26）：2495-2505.

［21］   Banerjee S, Moore KN, Colombo N，et al.Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation：5-year follow-up from SOLO1［C］.2020 ESMO 881MO.

［22］    González-Martín A，Pothuri B，Vergote I，et al.Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer［J］.New Engl J Med，2019，381（25）：2391-2402.

［23］    Ray-Coquard I，Pautier P，Pignata S，et al.Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer［J］.N Engl J Med，2019，381（25）：2416-2428.

［24］   Hardesty MM，Krivak T，Wright GS，et al.PhaseⅡ OVARIO study of niraparib+bevacizumab therapy in advanced ovarian cancer following frontline platinum-base chemotherapy with bevacizumab［J］.Gynecol Oncol，2020，159（Supplment 1）：3-4.

［25］   Aghajanian C，Blank SV，Goff BA，et al.OCEANS：a randomized，double-blind，placebo-controlled phase Ⅲ trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian，primary peritoneal，or fallopian tube cancer［J］.J Clin Oncol，2012，30（17）：2039-2045.

［26］    Coleman RL，Brady MF，Herzog TJ，et al.Bevacizumab and paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent，platinum-sensitive ovarian cancer（NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213）：a multicentre，open-label，randomised，phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2017，18（6）：779-791.

［27］    Pignata S，Lorusso D，Joly F，et al.Carboplatin-based doublet plus bevacizumab beyond progression versus carboplatin-based doublet alone in patients with platinum-sensitive ovarian cancer：a randomised，phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2021，22（2）：267-276.

［28］    Ledermann J，Harter P，Gourley C，et al.Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer［J］.N Engl J Med，2012，366（15）：1382-1392.

［29］    Pujade-Lauraine E，Ledermann JA，Selle F，et al.Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive，relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation（SOLO2/ENGOT-Ov21）：a double-blind，randomised，placebo-controlled，phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2021，22（5）：620-631.

［30］    Poveda A，Floquet A，Ledermann JA，et al.Final overall survival results from SOLO2/ENGOT-ov21：a PhaseⅢtrial assessing maintenance olaparib in patients with platinum-sensitive，relapsed ovarian cancer and a BRCA mutation［J］.J Clin Oncol，2020，38（15 Suppl）：6002.

［31］   Poveda A，Lheureux S，Colombo N，et al.Olaparib maintenance monotherapy for patients with non-germline BRCA1/2-mutated platinum-sensitive relapsed ovarian cancer：PhaseⅢB OPINION interim analysis［J］.J Clin Oncol，2020，38（15 Suppl）：6057.

［32］    Mirza MR，Monk BJ，Herrstedt J，et al.Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive，recurrent ovarian cancer［J］.N Engl J Med，2016，375（22）：2154-2164.

［33］    Wu XH，Zhu JQ，Yin RT，et al.Niraparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer using an individualized starting dose（NORA）：a randomized，double-blind，placebo-controlled phase Ⅲ trial［J］.Ann Oncol，2021，32（4）：512-521.

［34］   Coleman RL，Oza AM，Lorusso D，et al.Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy（ARIEL3）：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial［J］.Lancet，2017，390（10106）：1949-1961.

［35］   Li N，Zhang YZ，Wang J，et al.Fuzuloparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive，recurrent ovarian carcinoma：a multicenter，randomized，doubleblind，placebo-controlled，Phase 3 trial［C］. 2021 SGO. LBA11557.

［36］    Essel KG，Behbakht K，Lai T，et al.PARPi after PARPi in epithelial ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol Rep，2021，35：10699.

［37］ https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03106987.［2021-04-20］.

［38］    LaFargue CJ，Dal Molin GZ，Sood AK，et al.Exploring and comparing adverse events between PARP inhibitors［J］.Lancet Oncol，2019，20（1）：e15-e28.