BRCA临床检测的意义

BRCA1/2基因突变约占高级别浆液性卵巢癌的25%左右，分为胚系突变（gBRCAm）和体系突变（sBRCAm）两种。gBRCA1/2突变起源于生殖细胞，与肿瘤的遗传易感性相关。携带有gBRCAm的女性，卵巢癌发生风险提高10~30倍。sBRCA1/2突变仅存在于肿瘤细胞中。Study19、NOVA和ARIEL3等相关临床研究表明，携带gBRCAm和sBRCAm的铂敏感复发卵巢癌患者均能从PARP抑制剂中明确获益。BRCA基因检测有助于对患者及其家族进行遗传咨询、预测治疗价值和判断预后。

从BRCA到HRD的人群获益扩大

然而，BRCA1/2突变并不能涵盖所有能从PARP抑制剂中获益的人群，根据“合成致死”的原理，PARP抑制剂可以在所有的同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤细胞中发挥作用。同源重组修复通路（HR）是一种涉及许多基因产物的复杂过程，BRCA1/2基因只是关键基因之一。另外还涉及许多其他基因，包括RAD51、ATM、MRE11、RPA和NBS1等基因，这些基因发生突变失活、启动子甲基化，以及缺氧或代谢因素和其他一些未知的原因，同样会导致同源重组修复缺陷（HRD）。同源重组修复缺陷（HRD）阳性约占高级别浆液性卵巢癌的50%左右。

目前Myriad Genetics和Foundation Medicine两家国外公司均可提供HRD检测，这两种方法均是利用基因组瘢痕标志物进行检测。Foundation Medicine的HRD检测主要是通过杂合性缺失（LOH）来评估HRD，LOH比例≥16%时称为LOH-High，表示HRD阳性。而Myriad Genetics的HRD检测则主要是基于基因组不稳定性评估HRD状态，检测内容包括杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）和大片段迁移（LST），当HRD评分≥42时认为是HRD阳性。国内的HRD检测相比国外较为滞后，但也在快速发展中。多家国内检测公司的HRD检测已实现商业化。HRD检测在中国的落地有助于临床医师更好地做出治疗决策，以期达到最佳治疗效果。HRD检测的临床意义主要体现在风险评估、预后判断、指导治疗三个方面基于此建议所有新确诊的卵巢癌患者，以及复发后获得新肿瘤组织者，均推荐进行HRD检测。

PRIMA研究显示HRD变异患者可显著获益于PARP抑制剂治疗

PRIMA研究是改变卵巢癌维持治疗的关键研究之一，也突显出HRD检测对指导卵巢癌治疗的重要作用。

研究设计：无论HRD突变与否均入组

PRIMA研究共纳入了733例Ⅲ-Ⅳ期含铂一线治疗后完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的卵巢癌患者，12周内按照2:1随机分组，其中实验组采用尼拉帕利单药维持治疗，对照组采用安慰剂组。分层因素包括是否接受新辅助化疗（是或否）、首次含铂化疗的最佳反应（CR或PR）、组织学同源重组检测状态（HRD+或HRD-/HRD状态不明）。主要终点为独立盲法中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点为整体生存期（OS）。

研究设计

患者基线：纳入高复发风险的患者

从2016年7月到2018年6月，共有733例患者随机。

基线特征如下：

患者基线

研究结果

尼拉帕利单药一线维持治疗超半数HRD+患者显著获益， HRD-患者同样获益。

结果显示，在HRD+人群中，尼拉帕利较安慰剂组降低57%的疾病进展或死亡风险，中位PFS分别为21.9个月vs.10.4个月；整体人群中，两组的中位PFS分别为13.8个月和8.2个月，疾病进展或死亡风险同样大大降低，达38%。不同生物标志物亚组分析显示，HRD+/BRCA突变的患者疾病进展或死亡风险降低60%（HR=0.40）；HRD+/BRCA野生组，疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50）；而在HRD-组，尼拉帕利同样有PFS获益，疾病进展或死亡风险降低32%（HR=0.68）。

基于HRD分层指导PARP抑制剂的精准应用

基于PRIMA的研究结果，2020版《NCCN卵巢癌指南》将尼拉帕利纳入一线维持治疗的推荐，且无论是否具有BRCA突变，均推荐使用尼拉帕利 。 

基于中国卵巢癌治疗的临床实际情况，2020版《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》中专家组在NCCN指南制定的分层依据的基础上，超前性的把HRD作为分层的依据之一，结合HRD状态和BRCA1/2基因给出相应的PARP抑制剂应用意见。

基于指南推荐，不论HRD状态和BRCA1/2基因，晚期卵巢癌一线维持治疗均推荐使用尼拉帕利。

结语

HRD在卵巢癌中的发生率比较高，进一步了解HRD检测可使更多的患者受益于PARPi治疗，这对于PARPi的临床应用价值至关重要，期待随着HRD检测技术的成熟，患者获益程度越来越明确，希望通过指南，促进PARPi规范化使用，推动HRD检测在国内的开展及后续的研发。