方法

试验监督

该试验由包括调查人员和统计学家在内的执行委员会设计，试验方案由机构审查委员会批准，全文可在NEJM.org网站获取，由荷兰综合癌症组织收集数据，最后的数据收集和分析由阿姆斯特丹荷兰癌症研究所生物信息学数据协调中心的工作人员完成，第一作者完成初稿，其余作者后续修订，最终提交出版，保证了数据和分析结果的准确性和完整性，赞助商、作者或参与机构之间没有私密协议。

患者入组条件

新确诊的Ⅲ期上皮性卵巢、输卵管或腹膜癌，因肿瘤广泛播散不能实施肿瘤细胞减灭术，或初次为非满意的减灭术。另一标准为世界卫生组织体能状态评分为0-2分（分值范围为0-5分，分数越高体能状况越差），血常规及肾功能正常，所有患者均签署书面知情同意书。

试验设计

本研究为多中心、随机、开放、3期临床试验，评价中间性肿瘤细胞减灭术中实施HIPEC的有效性及安全性，患者术前接受3周期NACT，方案为TC，即卡铂（AUC 5-6mg/ml/min）联合紫杉醇（175mg/m2），后行中间性肿瘤细胞减灭术，完全肿瘤细胞减灭术定义为无肉眼残存病灶（R-1），满意的肿瘤细胞减灭术是指存在一个或多个残留病灶，测量直径小于2.5mm（R-2a）或直径2.5?10mm（R-2b），不满意肿瘤细胞减灭术是指存在一个或多个直径超过10mm的残留灶。

由于不同研究中心诊疗程序不同，2个研究机构术前给予诊断性腹腔镜检查，评估手术的可行性，术中随机分配患者，按1:1比例实施中间性肿瘤细胞减灭术及联合HIPEC，分为单纯手术组和手术联合HIPEC。随机化采用简单的程序，根据之前有无手术史、治疗机构、腹腔受累部位的数量（0-5vs 6-8）进行分层。

本研究在8家医疗机构中开展，这些医院具有管理结肠癌或腹膜假黏液瘤HIPEC治疗的经验，HIPEC过程于肿瘤细胞减灭术结束后开放进行（详细信息见协议的）。具体步骤：腹部充满生理盐水，通过滚动泵进行连续循环热交换，腹内温度保持40°C（104°F），顺铂（100mg/m2）以1L/min流速腹腔灌注（初始灌注50%，其后30 min灌注25%，60 min灌注25%）。调整灌注量使整个腹部充满灌流液，HIPEC总过程为120min，灌注期为90min，灌注结束后排净灌注液。为防止肾毒性，于灌注开始给予硫代硫酸钠9g/m2  200ml静滴，其后12g/m2  1000ml连续输注不少于6小时，在温热灌注期尿量保持1ml/kg/h，至术后3h。

患者术后继以3周期TC方案化疗。最初两年，随访每3个月1次，其后每6月1次，至化疗结束后5年，随访内容包括：体格检查、CA125、术后1, 6, 12和24个月全腹CT扫描。健康相关的生活质量问卷参考欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）生活质量问卷–Core 30 (QLQ-C30)、生活质量问卷–卵巢癌部分 (QLQ-OV28)，和生活质量问卷–肠癌部分（QLQ-CR38），采集时间分别为随机化前2周、第4程化疗前、完成化疗后1周、随访期3, 6 ,9,12,15, 18, 21,24月。

观察终点

主要终点是无复发生存期，其定义为从随机分组到疾病复发、进展或死亡的时间；疾病进展采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版本，或基于CA-125水平升高（GCIG推荐标准），首先满足这两个标准中的任何一个（在NEJM.org上获得）。次要终点包括总生存期、不良反应和健康相关的生活质量，无复发生存期和总生存期参考最后一次随访信息，截止日期为2017年3月31日。

数据分析

无复发生存率和总生存率分析基于意向性人群，根据之前有无手术史、手术医院、腹腔受累部位的数量（0-5 vs 6-8）进行分层， Kaplan–Meier分析采用对数秩检验，Cox风险模型计算危险比和相应的95%置信区间。无复发生存期和总生存期分析参照根据之前有无手术史、手术医院、腹腔受累部位的数量（0-5 vs 6-8）进行分层，事后亚组分析参照年龄（＜65岁vs 65岁以上）、组织学类型（高级别浆液性vs 其他）、有无腹腔镜探查等，计算HR 及99%可信区间；不良事件按照国家癌症研究所不良事件标准进行分级（4.0版本）；安全性分析包括所有接受治疗的患者的数据，采用混合效应增长曲线模型评估健康相关的生活质量中线性和非线性的变化，对未完成生活质量问卷中不可忽略的丢失数据进行调整。

结果

2007年4月至2016年4月期间共有245名妇女参加了荷兰和比利时8个中心的临床研究，根据最少事件数所要求的研究终点应为2016年4月，将疗效数据更新至2017年3月。

疗效

中位随访4.7年，245例患者中209例出现复发或死亡（85%），死亡137例（56%）。总体来讲，不论CA-125水平是否升高，复发患者影像学阳性率为83%，17%仅单独CA-125升高；在意向性分析中，单纯手术组有110/123例（89%）、手术联合HIPEC组有99/122例（81%）出现复发或死亡（HR=0.66；95% CI 0.50-0.87 P = 0.003）（图2A）；手术联合HIPEC组比单纯手术组中位无复发生存期延长3.5个月（14.2个月vs 10.7个月），3年无复发生存率单纯手术组为8%（95% CI 4-16），手术联合HIPEC组为17%（95% CI 11-26）；无复发生存率（图3）和总生存率（图2补充附录）的亚组分析表明：无论预先设定还是事后确定HIPEC的疗效是一致的。

    单纯手术组有76 / 123例（62%）、手术联合HIPEC组有61/122例（50%）死亡（HR=0.67；95% CI 0.48-0.94 P = 0.02）（图2B）；中位总生存期：单纯手术组为33.9个月，手术联合HIPEC组 为45.7个月，3年总生存率：单纯手术组为48 %（95 % CI 39- 58），手术联合HIPEC组为62 %（95 % CI 54-72）。

安全性及健康相关生活质量

手术时间：单纯手术组平均192 min（IQR 153~251），手术联合HIPEC组为338 min（IQR 299到426），每组中超过95%的患者在随机分组至末次化疗结束后6周发生过至少一次不良事件，在不良事件发生率方面两组之间无显著差异，3或4级不良事件手术组报告30例（25%），手术联合HIPEC组有32例（27%）发生（P = 0.76）。

3或4级不良反应最常见表现为腹痛、感染和肠梗阻，单纯手术组有1例术后30天内死亡，59例（单纯手术组30例，手术联合HIPEC组有29例）患者行肠切除术，其中结肠造口术或回肠造口术在手术联合HIPEC组（21/29例 72%）较单纯手术组（13/30例 43%）更为常见（P =0.04）；中位住院时间单纯手术组为8d，手术联合HIPEC组为10d，包括ICU留观 1d （协议要求）；手术结束至重启化疗的时间两组相似（单纯手术组30d vs 手术联合HIPEC组33d）；术后3周期化疗完成率两组类似（单纯手术组90% vs手术联合HIPEC组94%）；单纯手术组有11例、手术联合HIPEC组9例患者复发后没有再进行治疗，健康相关生活质量组间没有显著差异。

与单纯手术组相比，手术联合HIPEC RFS延长3.5个月，OS延长11.8个月

讨论

卵巢癌患者经标准治疗后，腹膜是复发的主要部位。既往的研究表明：卵巢癌患者满意肿瘤细胞减灭术给予6次腹腔化疗，与单纯静脉化疗相比生存期可延长16个月，然而，在临床实践中术后静脉联合腹腔化疗由于其不良反应，难以推广，如：导管相关并发症，腹腔化疗不方便等。本研究在肿瘤细胞减灭术中给予HIPEC，克服了腹腔化疗的不良反应和不便的缺点，且温热效应促进了化疗药物的吸收和分布。

尽管随机试验支持HIPEC在结肠癌中应用15,18-20，但HIPEC在原发性卵巢癌中获益的前期证据仅限于单组试验和回顾性队列研究；另有一项研究为复发性卵巢癌患者接受肿瘤细胞减灭术，按联合或不联合HIPEC进行随机分组，发现HIPEC组有显著生存获益，但其随机化过程没有清晰描述，没有明确定义主要研究终点。本研究随机分组过程清晰，结果表明满意的肿瘤细胞减灭术联合HIPEC可延长无复发生存期3.5个月，中位总生存期延长11.8个月。

本研究中所有患者均接受新辅助化疗，除了接受HIPEC的患者按照协议要求术后在ICU留观1d外，术后治疗两组完全一致，HIPEC比较安全，术后并发症发生率、3或4的不良事件、健康相关生活质量组间没有显著差异，术后重启静脉化疗两组都没有延迟，HIPEC对化疗周期数也没有影响。在药代动力学和药效学方面，温热条件下腹腔化疗与术后反复腹腔化疗是不同的，这是HIPEC全身性不良反应发生率较低的原因，需要进一步研究HIPEC与静脉或腹腔化疗不同的作用途径，以及初次肿瘤细胞减灭术后应用 HIPEC是否同样有效。

两组肠切除比例相似，但结肠造口术或回肠造口术的比例手术联合HIPEC组明显高于单纯手术组（72% vs 43%，P = 0.04），没有证据证明HIPEC吻合口瘘的发生率更高，结肠造口或回肠造口率的差异可能与外科医生的个人偏好有关，随机化在术中完成，研究中心机构审查委员会批准了这一程序，确保了组间干预的均衡。由于机构间诊疗流程的差异，2个研究中心在肿瘤细胞减灭术之前行诊断性腹腔镜检查，以确定手术是否可行。当术中进行HIPEC时，手术时间相应增加2小时，额外的费用同时增加，包括HIPEC一次性用品，HIPEC机器的使用以及ICU一日的花费。

研究对象为III期卵巢癌患者由于广泛腹腔转移不适合初次肿瘤细胞减灭术的患者，对照组生存结局显著低于GOG–172试验，无复发生存受到主要终点定义的影响，该定义参照GCIG标准，包括CA-125水平升高，而CA-125是随访常规项目。如果主要终点基于临床症状，而不是CA-125水平，复发率会被低估，中位无复发生存期将明显延长23，与对照组相比，接受HIPEC的患者中位无复发生存期延长了3.5个月，中位生存期延长了12个月。

HIPEC对无复发生存率和总生存率的影响是相似的，HR分别为0.66和0.67，而差异在于总生存期较无复发生存期绝对获益，复发率高，而死亡率低。GOG-172试验也发现这一现象，腹腔化疗组无复发生存期和总生存期分别为5.5个月和15.9个月5，复发后不再治疗的患者数量在单纯手术组和手术联合HIPEC组相似，无法解释无复发生存率和总生存率在组间的差异。

本研究结果表明，晚期卵巢癌患者采用HIPEC联合满意的中间性肿瘤细胞减灭术，较单独手术相比明显延长生存期。

van Driel WJ, Koole SN, Sikorska K, et al. Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy?in?Ovarian Cancer. N Engl J Med. 378(3):230-240.