七年沉潜蓄势，披荆斩棘，今厚积薄发，破茧而出。3月8日，复旦大学附属中山医院卵巢癌专业团队在肿瘤领域顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）在线发表 “铂敏感复发卵巢癌二次减瘤术对比单纯化疗的III期多中心、随机对照SOC-1研究”（研究设计见图1）1。这是中国首个卵巢癌领域由研究者发起、多中心参与的自主临床研究（Type A研究，一种与药物不相关，科研机构拥有完全知识产权的临床试验）。SOC-1研究创新复发卵巢癌诊疗模式，为铂敏感复发卵巢癌二次手术提供了更高级别的循证医学证据，并有望在未来改变复发卵巢癌的临床实践。
卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，给社会包括医生、患者和家庭带来沉重的负担；我国卵巢癌诊疗不规范的另一个重要原因是手术医生得不到专业的培训、没有合理的手术收费，复发卵巢癌手术甚至没有手术收费目录，是社会亟需关心的问题。临床上，卵巢癌显著的特点是：1）发病部位隐匿，症状不典型，发现时多为晚期；2）尽管初次治疗的反应率颇高，但80％晚期卵巢癌患者会出现肿瘤复发。目前为止，复发卵巢癌并没有普遍接受的标准诊疗模式。
虽然国内医生和患者多数认可复发卵巢癌的手术治疗，但一直以来复发卵巢癌手术并没有被随机对照研究证实，是国际妇科肿瘤领域共同期待解决的重要临床问题。2014年美国妇科肿瘤协会白皮书重点关注了国际上三项平行随机对照III期临床研究2，包括上海妇科肿瘤协作组（SGOG）的SOC-1研究，美国的GOG-0213研究3，以及德国的DESKTOP 3研究4，三项研究的主要目的旨在证实二次减瘤手术能否成为复发卵巢癌的标准治疗。2019年，美国GOG-0213研究3发表在《新英格兰医学杂志》，结果发现复发卵巢癌患者手术并不能带来生存获益，相反，非手术组的总生存还比手术组多近14个月（64.7个月对比50.6个月）。该研究区别于其他两个研究设计的主要点是84%的患者使用了贝伐珠单抗（一种抗肿瘤新生血管泛靶点）维持治疗，但作者在文章中并没有提及阴性结果的原因是靶向治疗，也没有提供相关的证据。
图1. SOC-1研究流程图
2020年5月30日，中国SOC-1研究在ASCO会议上做了口头报告。今年3月8日《柳叶刀·肿瘤》在线刊发，复旦大学附属中山医院妇科肿瘤科臧荣余为通讯作者，浙江省肿瘤医院朱笕青和复旦大学附属中山医院史庭燕为共同第一作者。文章的主要结果是， 7年时间入组铂（化疗）敏感、第一次复发（第一次治疗结束后，间隙不少于6个月）的卵巢癌患者357例，中位随访时间36个月。手术的肿瘤完全切除率高达77%。手术组的无进展生存期（PFS）较单纯非手术组延长了近半年（17.4个月对比 11.9个月）（图2）；总生存（OS）的数据还不成熟，中期分析的手术组OS为58.1个月，而非手术组为53.9个月，两组目前没有差异。手术组和非手术组并没有生活质量上的差异。
图2. 手术组中位PFS较非手术组提高5.5个月
美国同类研究GOG-0213研究并没有明确的患者选择标准，而中国SOC-1研究明确提出了可以手术患者的选择标准。标准采用2011年复旦大学牵头的国际多中心回顾性研究中的国际合作拟合模型 iMODEL评分5，结合PET-CT检查，即分期、初次手术残癌大小、无铂治疗间期、一般状况的ECOG评分、复发时CA125水平和复发是否有腹水这6项指标，总共11.9分，iMODEL≤4.7分为入选标准。95%患者接受了PET-CT检查，如果PET-CT评估肿瘤可以切除，将不考虑CA125数值，但总分仍然必须 ≤4.7。
相比于美国研究，中国SOC-1研究进一步提出衡量肿瘤治疗疗效的新标准，更关注肿瘤复发后患者是否有长期无病生存，即英文的tumor free。复旦中山卵巢癌团队国际上首次提出探索性终点指标——累积无治疗生存时间（accumulating treatment-free survival, TFSa）,并且中期分析发现，手术组长期的TFSa优于非手术组（46.8个月对比42.4个月）。
SOC-1研究的报道仅仅是中期结果，研究在继续，患者治疗仍在继续，随访在继续，新标准的探索也在继续。大约还需要两年半左右的随访时间；TFSa需要进一步讨论。
文章的主要结论：对于铂敏感、第一次复发的卵巢癌，二次手术显著提高了无进展生存时间，是否选择手术，建议咨询有条件的医院；二次手术是否是复发卵巢癌标准治疗，仍然需要长期生存数据支持。
中国的SOC-1研究成果虽然是初步结果，但否定了美国研究GOG-0213的结果，二次手术在合适的患者中可以考虑；iMODEL评分加上PET-CT是患者选择手术的标准。然而，中国成果在附件中郑重地提出警示，如果手术切不干净肿瘤，反而对患者不利，手术效果比化疗还差（图3），这一点上与美国GOG-0213观点是一致的。美国GOG-0213非手术组生存略优于手术组，隐含的意义是一样的。“手术切净与切不净”不是所有妇科肿瘤手术医生能够明确的，也不是手术记录能够明确的。参与中国SOC-1研究的中心包括复旦大学附属中山医院、浙江省肿瘤医院、中山大学肿瘤医院和复旦大学附属肿瘤医院，四家医院的卵巢癌年手术量均超过200例，关键是复发卵巢癌手术都具有丰富的临床经验。牵头单位于2004年在美国权威杂志Cancer上，发表了国际上第一个复发卵巢癌手术的前瞻性（非对照）临床试验6。
图3. 肿瘤是否完全切除情况下，总生存OS结果差异。绿线－非手术组；红线－手术组术后肿瘤有残留；蓝线－手术组术后肿瘤无残留
SOC-1研究是中国妇科肿瘤医生历经十四年潜心设计、克服种种现实困难、完成度颇高的中国第一项卵巢癌手术相关的III期随机对照临床研究，为复发卵巢癌二次手术提供了更高级别的循证医学证据，并有望在未来改变复发卵巢癌的临床实践。同时我们相信，随着国内医疗行业对临床研究的深入了解，越来越多的中国研究，尤其是医生拥有完全知识产权的临床研究，将在国际舞台上发出自己的声音。
中国SOC-1研究否定了美国研究的结论，作为第一篇正式发表的学术论文首次肯定了复发卵巢癌手术是有价值的，并创新了复发卵巢癌诊疗模式。该研究首次证明手术获益的最大人群，但同时警示不恰当的手术反而有害，并指明适合每位复发卵巢癌患者的治疗路径。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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