2020/4/29 10:27:55
基于中国人群数据建立的HRD Score模型谱写卵巢癌精准治疗新篇章,吴鸣教授&潘凌亚教授共话国内外卵巢癌HRD检测
来源:肿瘤资讯   作者:吴鸣 潘凌亚   浏览量:0


近年来,随着PARP抑制剂的出现,复发性卵巢癌维持治疗取得了较大突破,BRCA突变和HRD状态为标志物的指导作用亦在临床实践中凸显。目前,PARP抑制剂获益人群已经从BRCA突变患者扩展到HRD阳性人群,也就意味着,更多卵巢癌患者有机会从PARP抑制剂的治疗中获益。那么,HRD检测在复发性卵巢癌治疗中扮演了怎样的角色?目前国内外HRD的检测进展如何?中国复发性卵巢癌的治疗现状和发展方向是怎样的?【肿瘤资讯】特邀北京协和医院的吴鸣教授和潘凌亚教授就以上相关问题进行了详细阐述,现整理如下,以飨读者。 



专家简介

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吴鸣 教授

中国医学科学院北京协和医院妇产科主任医师

卫生部内镜专业委员会副主委

卫生部内镜监察委员会副总干事

中国抗癌协会腹腔镜与机器人分会副主任委员

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员

中华妇科肿瘤协会会员,北京妇科内镜协会副主任委员,美国妇科肿瘤协会会员,欧洲妇科肿瘤协会会员

担任多本杂志编委和多个医学院校客座教授

深造经历:1985年毕业于白求恩医科大学,于1995年和1997年分别赴日本冈山大学和美国UCLA医学中心学习宫颈癌和卵巢癌的治疗,尤其是手术治疗,1998年回国,一直在北京协和医院妇产科工作,主要从事妇科肿瘤临床,每年收治大量的来自全国各地危重病患。

专业特长:妇科良、恶性肿瘤的治疗,尤其是宫颈癌的手术治疗、卵巢癌的手术治疗、外阴癌的手术治疗,妇科腹腔镜手术治疗,妇科各种疑难杂症。


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潘凌亚 教授

中国医学科学院北京协和医院妇产科主任医师

中国医师协会妇产科分会第八届“妇产科好医生-林巧稚杯”获得者

中国女医师协会妇产科专业委员会副主任委员

中国医师协会妇产科分会委员

中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会委员

《基础医学与临床》杂志副主编

《英国医学杂志中文版》编委

《美国妇产科杂志中文版》编委

《生殖医学杂志》编委

《中国妇产科临床杂志》编委

国家自然科学基金委员会通讯评审专家

教育部学位中心通讯评议专家

长期从事妇产科临床工作,具有丰富的治疗妇产科,特别是妇科肿瘤和妇科疾病的临床经验和熟练的手术技巧。致力于妇科恶性肿瘤的规范化、个体化、人性化、以及微创化治疗。致力于妇科肿瘤、卵巢癌的应用基础研究。作为项目负责人先后承担国家自然科学基金七项,国家卫生部基金一项,北京市自然科学基金一项,北京协和医院重点基金一项。作为子课题负责人承担国家科技部慢病项目一项。获得国家知识产权局颁发的专利两项。指导博士和硕士研究生20余名,作为第一或通讯作者在国内外期刊发表文章和专著百余篇。


复发性卵巢癌维持治疗与基因检测推荐


潘凌亚教授:卵巢癌是女性生殖系统中恶性级别最高的肿瘤,传统治疗是在手术基础上进行辅助化疗。虽然治疗策略比较成熟,但分期较晚患者的5年生存率仍不足30%,因此亟需新的治疗方法。靶向治疗是近年肿瘤治疗中最重要的进展,但卵巢癌特异性的靶向药物很少,多年来只有贝伐珠单抗可用,但PARP抑制剂的问世使得卵巢癌走向了真正意义的靶向治疗时代。PARP抑制剂维持治疗最适用人群是BRCA基因突变患者,其次是同源重组通路缺陷(HRD)患者,现在的研究数据显示BRCA野生型/HRD阴性患者也可从PARP抑制剂维持治疗中获益,推荐维持治疗的目的是希望能够延长无铂间期。三年前NCCN指南就已推荐复发卵巢癌患者进行BRCA基因检测,现在无论是复发还是初治卵巢癌,在接受治疗前,特别是在手术前,如有肿瘤组织可用,均推荐进行包括BRCA在内的相关检测,卵巢癌患者中BRCA野生型但HRD阳性约有25%,BRCA突变状态及HRD均阴性约有50%。


NOVA及ARIEL3研究,力证铂敏感复发卵巢癌HRD检测积极意义


吴鸣教授:NOVA和ARIEL3两项研究均是探索铂敏感复发卵巢癌采用PARP抑制剂进行维持治疗,研究中采用的生物标志物相似,但HRD的评分方法并不一样,患者的划分也略有不同,NOVA研究采用的是Myriad Genetics的HRD检测,患者分为HRD阳性/BRCA突变和HRD阳性/BRCA野生型以及HRD阴性患者,ARIEL3研究中采用的是Foundation Medicine的HRD检测,患者分为BRCA突变、BRCA野生型/HRD阳性和BRCA野生型/HRD阴性。两项研究结果显示,BRCA突变患者疗效最好,HRD阳性患者疗效也较好,较差的是HRD阴性患者,但3组结果较对照组均有改善。上述结果中,BRCA突变和HRD阳性患者的生存获益最为显著,目前指南中推荐铂敏感复发患者都可以使用PARP抑制剂维持治疗,那为什么要进行BRCA和HRD检测,主要是为了获得明确的获益信息,因为PARP抑制剂还是比较昂贵的。 


国外HRD检测产品研究中显价值


潘凌亚教授:目前Myriad Genetics和Foundation Medicine两家国外公司均可提供HRD检测,这两种方法均是利用基因组瘢痕标志物进行检测。Foundation Medicine的HRD检测主要是通过杂合性缺失(LOH)来评估HRD,LOH比例≥16%时称为LOH-High,表示HRD阳性。而Myriad Genetics的HRD检测则主要是基于基因组不稳定性评估HRD状态,检测内容包括杂合性缺失(LOH)、端粒等位基因不平衡(TAI)和大片段迁移(LST),当HRD评分≥42时认为是HRD阳性。这两个评分标准,研究数据显示结果都很好,相较而言Myriad Genetics的HRD检测临床应用更多,如NOVA研究、PRIMA研究和PAOLA-1研究,而Foundation Medicine的HRD评分主要在ARIEL3研究中使用。


中国HRD检测着力甚深,助力中国人群HRD状态分层


吴鸣教授:国内的HRD检测相比国外较为滞后,几年前国外临床研究就开始采用HRD评分,但也仅局限于研究领域,美国医保不覆盖HRD检测。中国的HRD检测刚刚起步,其发展面临一些实际困难。首先,国外现有HRD检测产品对于中国患者是否可行,这一点非常重要,因此一定要基于中国人群遗传背景以及疗效数据开发适合中国人群的HRD检测产品。据我个人了解,国内目前只有两家公司在做HRD产品,其中我们协和医院与普瑞基准共同开展的多中心的中国人群的HRD研究,旨在探索更适合中国人群的HRD检测方法,只有经过中国人群样本测试和验证的HRD模型才能更加精准的反映中国人群的HRD状态。其次,现有国外HRD产品的核心算法并不公开,因此拟开发新的HRD产品的公司必须具有很高的生信分析能力,并基于中国人群的遗传多态性数据进行研发,以保证纳入的单核苷酸多态性(SNP)位点与中国人群一致且能有效覆盖整个基因组,这对于准确评估中国患者的HRD状态至关重要。最后,HRD评分系统确定后,还需要在中国人群中深入验证和进一步优化。


目前国内的普瑞基准正在率先研发HRD检测产品,其研发团队实力非常强大,有TCGA核心团队参与HRD评分算法的开发,这使得我们对普瑞基准的HRD检测模型充满信心。最重要的是普瑞基准开发的HRD评分,是基于中国人群数据,全面覆盖中国人群高多态性SNP位点,保证了对LOH、TAI、LST的精准计算,也就是保证了HRD评分的准确性,这对于后续指导中国患者的PARP抑制剂治疗,具有真正的实用价值和指导意义。



HRD检测在复发卵巢癌维持治疗中的应用前景


吴鸣教授:NOVA和ARIEL3两项研究设计中均根据HRD状态进行了分层,两项研究的结果也非常相似,即BRCA突变患者的结果最好。NOVA研究中BRCA突变患者的无进展生存(PFS)获益近16个月,BRCA野生型/HRD阳性患者的PFS获益约9个月,BRCA野生型/HRD阴性患者的PFS获益约6个月。ARIEL3研究中,BRCA突变患者的PFS获益约11个月, BRCA野生型/HRD阳性患者的PFS获益约8个月,BRCA野生型/HRD阴性患者的PFS获益约5个月。由于最初研究数据的限制,PARP抑制剂适应证是基于铂敏感复发作为标志,其中多数为BRCA突变,当时并没有检测HRD。BRCA突变在复发卵巢癌中约占1/4,现在的HRD检测将治疗获益范围扩大,同时也很好的解释了没有BRCA突变但仍能获益的原因。综合而言,BRCA突变患者使用PARP抑制剂获益最大,其次是HRD阳性患者,BRCA突变和HRD均为阴性者获益相对少,但仍可通过贝伐珠单抗治疗获益,因此临床推荐铂敏感复发时,不管生物标志物如何,都可以使用PARP抑制剂治疗,但对患者而言需要权衡获益与费用支出,因此实践中应进行BRCA突变和HRD检测。


潘凌亚教授:高级别浆液性卵巢癌中胚系BRCA突变患者约为25%,非胚系BRCA突变的HRD阳性患者25%,还有50%患者既非BRCA突变也非HRD阳性。NOVA研究数据显示,BRCA突变和HRD均阴性的患者采用PARP抑制剂维持治疗,PFS获益约5个月,这对于卵巢癌的维持治疗具有重要意义,它意味着无铂间隔极大可能超过6个月,复发后更可能是铂敏感复发,从而为患者争取到更好的后续治疗机会。因此对于HRD和BRCA双阴性患者,通过靶向药物,如PARP抑制剂、抗VEGF等药物的维持治疗,尽量延长PFS,为后续创造更好的治疗机会。 


吴鸣教授:就目前情况而言,HRD检测更适合初治患者的一线维持治疗,因为HRD阴性患者PARP抑制剂维持治疗获益和贝伐珠单抗相当,但HRD阳性或BRCA突变患者使用PARP抑制剂维持治疗获益要远高于贝伐珠单抗。奥拉帕利最初一线维持治疗适应证只是BRCA突变,但是2019年的PAOLA-1研究发现,奥拉帕利与贝伐珠单抗联合,BRCA突变患者和HRD阳性患者的疗效明显优于单药贝伐珠单抗,但HRD阴性患者采用奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗获益与单独贝伐珠单抗相比并无统计学差异,因此个人认为在初治患者,HRD检测更加有意义。


中国复发卵巢癌的治疗现状与挑战


潘凌亚教授:铂敏感复发卵巢癌治疗面临的困难相对较小,因为患者对化疗依旧敏感。实际上对临床实践最具挑战性的是铂耐药复发,这类患者的PFS很短,很快出现新的复发,如何改善这类患者的铂耐药最应值得关注,目前主要是通过非铂类治疗尽可能延长无铂间期从而改善铂耐药。但问题是PARP抑制剂并不能解决所有卵巢癌铂耐药问题,临床上通常高级别浆液性癌或子宫内膜样癌或铂敏感复发癌或BRCA突变卵巢癌的疗效比较好,而铂耐药卵巢癌PARP抑制剂治疗疗效并不是非常理想。因此个人认为目前临床实践中,最大挑战是铂耐药复发卵巢癌迫切需要铂以外药物的治疗,以求改善这些难治患者的预后。  


吴鸣教授:PARP抑制剂是卵巢癌治疗中唯一称得上精准治疗的药物,其第一个适应证即作为铂敏感复发卵巢癌的维持治疗,维持治疗的主要目的是推迟肿瘤复发,延长无治疗间期,为复发后的治疗提供更多机会。铂敏感复发和铂耐药复发的治疗完全不同,治疗效果也有很大差别。铂敏感复发的很多患者可以争取手术将肿瘤切除后再使用化疗,即使不能手术,通过含铂化疗和PARP抑制剂治疗仍可获得比较好的结果,明显延长PFS,后续再复发时仍然有可能是铂敏感复发,使得后续治疗空间明显加大,甚至还可再采用化疗后PARP抑制剂维持治疗,而且这种维持治疗不受生物标志物限制。总之,PARP抑制剂治疗改变了卵巢癌治疗现状,使得更多患者后续有了相对更多的治疗机会和手段。


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