复发性卵巢癌的诊断及分类

1.1复发性卵巢癌的诊断

卵巢癌患者经过满意的肿瘤细胞减灭术及正规足量的化疗后出现以下两项或以上的情况即可诊断为复发性卵巢癌：①肿瘤标志物水平升高：目前已发现的肿瘤标志物有CA125、人附睾蛋白4（HE4）等，其中CA125是卵巢癌患者术后检测复发最常用的肿瘤标志物，HE4是一种新兴的肿瘤标志物，目前已广泛应用于临床，与CA125相比HE4有更高的灵敏性与特异性，且监测卵巢癌术后复发时HE4比CA125的升高的时间提前了近三个月。二者联合的灵敏性和特异性优于二者单独使用，可提高ROC的早期诊断率。②影像学检查发现肿物：CT、MRI、超声、PET/CT诊断ROC的敏感度分别为40%-93%，62%-91%，45%-85%、45%-100%，特异度分别为50%-98%、40%-100%、60%-100%、40%-100%。PET/CT作为一种新兴的影像技术，将解剖形态学影像和功能影像有机地结合在一起，清晰反映了患者肿瘤代谢变化，并为临床诊断提供了可靠依据。③体检触及包块；④出现胸腹腔积液；⑤出现不明原因的肠梗阻。ROC的诊断最好有细胞学及组织学报告的支持。

1.2复发性卵巢癌的分类

第四届卵巢癌共识指出应按照末次含铂方案化疗的时间到发现进展的时间来对患者进行分类，NCCN指南将ROC分为1、铂敏感性复发：规范治疗后达到临床完全缓解，停止化疗时间与复发时间间隔大于6个月者；2、铂耐药性复发：规范治疗后达到临床完全缓解，停止化疗时间与复发时间间隔小于6个月者；若患者仅有CA125升高，而没有肿瘤复发的症状体征及影像学异常者称为生化复发。

复发性卵巢癌的药物治疗

2.1 化学药物治疗

无铂治疗间期（PFI）是目前最重要的用来预测再次化疗达到临床缓解的可能性大小的指标，患者对于再次化疗的反应率随PFI的延长而增加，PFI≤6个月时，铂类再治的有效率＜10%，6个月＜PFI≤12个月时，铂类再治的有效率为20%-30%，PFI＞12个月，铂类再治的有效率超过60%，因此对铂类敏感性的不同成为了ROC治疗的重要参考依据。2019NCCN指南提出：铂敏感ROC首选以铂类为基础的联合化疗，化疗方案包括卡铂/紫杉醇、卡铂/多柔比星脂质体、卡铂/多西他赛、卡铂/吉西他滨等；铂耐药ROC首选非铂类单药治疗，包括多西他赛、口服依托泊苷、吉西他滨等，其他可能有效的药物包括环磷酰胺、伊立替康、奥沙利铂等，对于无法耐受化疗或化疗后效果不佳的患者进行内分泌治疗也是一种选择，如他莫昔芬、来曲唑等。

2.2 靶向药物治疗

2.2.1 抗血管生成药物

抗血管生成药物通过阻断血管内皮生长因子（VEGF）及其受体介导的信号通路，进而起到抑制肿瘤内新生血管形成、控制肿瘤生长、减少腹水生成的作用。抗血管生成药物主要包括三类，①血管内皮生长因子抑制剂，代表药物为贝伐单抗（BV）②酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如帕唑帕尼、西地尼布等③血管生成素抑制剂，如Trebananib。

贝伐单抗是目前研究最多的抗血管生成药物，是一种可特异性结合VEGF并阻碍VEGF与其受体相互作用的单克隆抗体，可使肿瘤的血管结构正常化，促进化疗药物到达肿瘤组织，二者协同发挥抗肿瘤作用。目前BV已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于卵巢癌的初始治疗及复发治疗。OCEANS试验将484例铂敏感ROC患者分为BV组与安慰剂组，结果显示BV组中位PFS较安慰剂组延长4个月（12.4月VS.8.4月，P＜0.0001），客观缓解率（ORR）高于安慰剂组（78.5%VS.57.4%，P＜0.0001）。另一项III期临床试验GOG-O213将铂敏感ROC分别用BV联合化疗并后续维持治疗；对照组选择安慰剂，研究结果表明：校正数据后BV组OS较对照组明显延长（42.2月VS.37.3月，P=0.0447），PFS延长3.4个月（13.8月VS.10.4月，P＜0.0001）；AURELIA试验将铂耐药ROC随机分为两组：单药组（单纯化疗）和联合组（化疗联合BV）；研究结果显示：联合组75%的患者出现疾病进展，而单药组为91%；联合组中位PFS较单药组延长3.3个月（6.7月VS.3.4月，P＜0.001），两组的ORR分别为27.3%和11.8%，虽然联合组较单药组中位OS延长（16.6月VS13.3月），但差异无统计学意义（P＜0.174）。一项III期试验证明对于有BV应用史的铂敏感ROC患者，再次含铂联合化疗的基础上联合BV较不联合BV的中位PFS延长4个月（11.8月VS.8.8月，P＜0.001)，但二者的中位OS并没有延长（26.7月VS.27.1月)。上述试验说明BV是ROC患者的首选，尤其是ROC并发腹水者，无论在铂敏感或铂耐药ROC患者中均有效，且对于有过BV治疗史的ROC患者再次治疗使用化疗联合BV较单纯化疗仍有更长的PFS。

TKI是一种通过抑制VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,c-kit等多靶点的抗血管生成药物，可以对血管生成信号通路中新发现的成纤维细胞生长因子，血小板衍生的生长因子产生抑制作用，多靶点的抑制血管信号生成通路可能避免单一通路治疗的耐药性，代表药物为帕唑帕尼（pazopanib）和西地尼布（Cediranib）。一项II期临床试验将74例铂耐药ROC随机分为两组，给予紫杉醇联合或不联合pazopanib，pazopanib组PFS较对照组延长（6.3月VS.3.5月，P=0.0008），pazopanib组较对照组中位OS延长（18.7月VS.14.8月），由此可见，紫杉醇联合pazopanib可延长铂耐药ROC的PFS，使生存获得更大受益。此外，一项I期临床试验发现,pazopanib联合环磷酰胺对铂耐药ROC患者有效,待进一步的临床试验证实。

Cediranib是有效的多靶点VEGFR抑制剂。为了探究Cediranib在ROC治疗中的有效性，一项II期临床试验共纳入74名ROC患者，分为铂敏感组和铂耐药组，两组患者一线化疗后使用Cediranib维持治疗，两组中位PFS分别为7.2个月和3.7个月（p＝0.02），两组中位OS分别为27.7月和11.9月（p＝0.02）。在铂敏感患者中26%部分缓解（PR）和51%疾病稳定（SD）的患者，总体临床获益为77%。在铂耐药患者中，仅有66%SD，无PR，两组之间的反应差异可能提示铂耐药ROC患者更具有侵袭性疾病。III期临床试验ICON6显示对于铂敏感ROC患者来说化疗同时及维持治疗均口服Cediranib较化疗联合安慰剂对照的中位PFS延长（11.0月VS.8.7月），实验表明PFS延长得益于化疗后Cediranib的持续治疗。由此可见，Cediranib对于铂敏感ROC是一种新的治疗选择。Cediranib对ROC患者PFS的延长与BV报道的相似，但相对静脉注射BV，口服药物更容易给予。以上两项实验说明Cediranib维持治疗对于ROC治疗有效，相对于铂耐药ROC，Cediranib对铂敏感ROC的治疗有更显著的优势。

Trebananib是一种不同于抗VEGF的新型血管生成抑制剂，本质是重组肽-Fc融合蛋白，阻碍了血管生成素1,2与TIE2受体结合，进而起到了抑制血管生成的作用。关于一项ROC患者的III期临床实验（TRINOVA-1）表明与单纯给予紫杉醇相比，Trebananib联合紫杉醇及维持治疗PFS延长了1.8个月（7.2月VS.5.4月，P＜0.0001），OS延长了1.7个月，但差异无统计学意义（P=0.19）。为了进一步了解Trebananib对于ROC治疗的有效性，另一项随机双盲对照III期临床试验（TRINOVA-2）研究了Trebananib联合聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）对于复发性卵巢性上皮癌患者的治疗作用，由于PLD短缺，仅纳入了233位ROC，Trebananib组（114人）中位PFS较安慰剂组（109人）延长（7.6月VS7.2月），Trebananib在该研究中通过改进ORR和DOR显示出抗癌活性，中位PFS没有改善。OS为（19.4月VS.17.0，HR=0.74,P=0.76），Trebananib组的ORR为46%，而安慰剂组的ORR为21%，中位反应时间（DOR）得到改善（trebananib组7.4个月VS.安慰剂组3.9个月）。但不良反应在Trebananib组中发生率更高。患者对于Trebananib的研究仍在继续，一项将Trebananib联合卡铂、紫杉醇治疗ROC的临床研究（TRINOVA-3）尚在研究中。

2.2.2 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）

抑制剂PARP抑制剂通过与PARP的结合位点特异性结合，导致PARP不能从DNA受损部位释放，从而阻止DNA的损伤修复。尤其是在BRCA1/2基因突变的细胞中，另一种修复途径即同源重组修复（HRR）功能失常，PARP抑制剂可靶向杀死HRR缺陷（HRD）的肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用，却不对正常细胞产生影响。PARP抑制剂主要包括：奥拉帕尼（Olaparib）、卢卡帕尼（Rucaparib）、尼拉帕尼（Niraparib）和维利帕利（Veliparib），PARP抑制剂用于ROC适应症为铂敏感ROC。

Olaparib在2014年被美国食品药品管理局(FDA)批准上市。Ledermann等人进行了一项II期临床试验，将2008年8月28日-2010年2月9日收集的265名铂敏感ROC患者随机分到Olaparib组和安慰剂组中，Olaparib组PFS明显延长（8.4月vs.4.8月，HR=0.35，P＜0.001)，亚组分析显示无论是突变型BRCA（BRCAm）组还是野生型BRCA（BRCAwt）组，与安慰剂组相比Olaparib组患者的PFS均延长，但相对于BRCAwt组，BRCAm组PFS延长程度更大，即BRCA突变组临床获益更大。数据分析截止到2015年9月30日，74例BRCAm患者中有11例（15%）接受了Olaparib维持治疗5年或更长时间。虽然总生存期未达到统计学显著性，Olaparib单药维持治疗BRCA突变的铂敏感ROC患者有更长的总生存期。以上数据表明Olaparib单药维持治疗能够延长铂敏感ROC的PFS，在BRCA突变的铂敏感ROC患者中作用更显著。另一项多中心临床试验研究表明对于铂敏感ROC患者来说Olaparib联合化疗较单纯化疗有更长的PFS，尤其是在BRCAm患者中。在此基础上，一项III期临床试验（SOLO-2）中将铂敏感ROC患者分别选择Olaparib和安慰剂治疗，试验结果表明无论是研究者评估还是独立盲法中心评审(BICR)评估，Olaparib组患者的PFS都明显高于安慰剂组。基于上述研究，2017年8月FDA批准了Olaparib用于BRCA突变的铂敏感ROC的维持治疗。此外，一项Ⅲ期临床研究(SOLO-1)纳入391例新诊断的分期III～IV期,携带BRCA1/2突变,初始含铂化疗后的卵巢癌患者，按2∶1分别接受Olaparib或安慰剂维持治疗。结果显示相比安慰剂,Olaparib组疾病进展或死亡风险显著下降达70%,两组患者的3年无进展生存率分别为60%和27%,差异有统计学意义(HR=0.30,P<0.001)，研究表明：与安慰剂相比在铂类化疗后使用Olaparib维持治疗对新诊断为晚期卵巢癌和BRCA1/2的妇女的无进展生存有较大益处。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）口头公布了III期临床试验（SOLO-3）的研究结果，比较Olaparib与化疗用于治疗生殖系BRCA1/2突变、既往接受过二线或多线化疗治疗的晚期卵巢癌患者的效果。结果显示：Olaparib组与化疗组的ORR分别为72.2%和51.4%（P=0.002），与化疗治疗相比，Olaparib中位PFS达13.4个月，较化疗组延长4个多月（P=0.013），该试验证实了对于二次或多次化疗没有显著疗效的患者，使用Olaparib单药治疗仍可延长无进展生存期。

Rucaparib是一种口服的小分子PARP抑制剂，对PARP的抑制作用较Olaparib和Niraparib强。一项II期临床试验中BRCA突变的铂敏感ROC患者口服Rucaparib的ORR为59.5%。ARIEL2试验结果表明Rucaparib对于BRCA基因突变的铂敏感ROC治疗效果更好。基于上述两项试验的研究结果，Rucaparib2016年12月被FDA批准用于BRCA突变的铂敏感ROC。随后，为了进一步验证这一结果，一项多中心III期临床试验ARIEL3试验将564例BRCA突变的铂敏感ROC患者分为Rucaparib和安慰剂治疗，Rucaparib组的PFS显著长于安慰剂组（16.6月VS5.4月,P＜0.0001）。这项试验再次证明了Rucaparib对于BRCA突变的铂敏感ROC患者具有显著疗效。

Niraparib是FDA批准的第三个PARP抑制剂，由于没有BRCA突变和HRD的限定，相对于Olaparib和Rucaparib来说，Niraparib应用范围更广。一项随机III期临床试验（NOVA试验）将533铂敏感ROC患者随机分为Niraparib组和安慰剂组，根据BRCA基因突变将受试者分为生殖系（gBRCA）突变组和非BRCA突变组，后者又包括HRD阳性和阴性组。研究结果表明：Niraparib组较安慰剂组的PFS明显延长（11.3月vs 4.7月,P＜0.001）。亚组分析结果显示：gBRCA突变组中Niraparib组PFS显著高于安慰剂组(21.0月vs 5.5月，P＜0.001);HRD阳性患者中Niraparib组较安慰剂组PFS延长9.1个月（12.9月VS 3.8月,P＜0.001)，整个非gBRCA突变组中两者PFS分别为9.3月和3.9月(P＜0.001)。NOVA试验表明不管是否存在BRCA突变及HRD，Niraparib均显著延长PFS，所以Niraparib是目前唯一一个无需进行基因检测即可用于临床的PARP抑制剂，这在一定程度上减轻了患者的经济负担。2019年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Oncology，EMSO）上公布的一项关于Niraparib的III期临床试验GOG-3012[34]共纳入了733例接受一线铂类化疗后且复发风险较高的卵巢癌患者，随机分成研究组（Niraparib维持治疗）与对照组（安慰剂维持治疗），根据基因测试结果将受试者分为BRCA突变组（BRCAm）和BRCA野生组（BRCAwt），后者可分为HRD阳性组（HRD+）和阴性组（HRD-）。在总体人群中，研究组较对照组PFS延长了5.6个月（13.8月VS8.2月，P＜0.001），在HRD人群中，研究组较对照组PFS提高了11.5个月（21.9月VS10.4月，P＜0.001）。亚组分析结果表明：BRCAm组、HRD+/BRCAwt组、HRD-组：单药使用Niraparib进行维持治疗分别使疾病进展风险下降60%（HR=0.40,P＜0.001）、50%（HR=0.50,P=0.006）和32%（HR=0.68，P=0.02）。以上研究表明Niraparib在所有人群中均能获益，其中BRCAm患者获益最大，其次是HRD+/BRCA患者，HRD-患者也能将疾病进展风险降低32%，Niraparib维持治疗可显著降低高复发风险的卵巢癌患者的疾病进展的风险，这对于延缓初始治疗的卵巢癌复发有很大意义。

Veliparib是一种PARP1,2抑制剂，目前仍在临床试验中。在2019年9月ESMO年度会议上，一项III期临床试验GOG-3005纳入了1140名既往未接受过治疗的晚期高级别浆液性卵巢癌患者，随机分成三组：安慰剂治疗（对照组）、Veliparib与化疗同期治疗并以安慰剂维持治疗（同期组）、Veliparib与化疗同期治疗后并以Veliparib维持治疗（试验组）。结果显示：BRCA突变组中，试验组中位PFS比对照组延长12.7个月（34.7月VS22.0月,HR=0.44,P<0.001）；在HRD阳性组中，二者PFS分别为31.9个月和20.5个月（HR=0.57，P<0.001）。由此可见与单纯化疗相比，Veliparib联合化疗并维持治疗可延长卵巢癌的无复发间隔，避免卵巢癌复发具有一定的临床指导意义。

2.2.3 免疫检查点抑制剂

免疫检查点通过控制免疫强度和免疫应答时间来防止自身组织损伤，肿瘤细胞可利用免疫检查点逃避免疫细胞的攻击,免疫检查点抑制剂可重新激活细胞毒性免疫细胞对肿瘤的免疫应答，并促进肿瘤细胞的破坏。目前研究较多的免疫检查点抑制剂有程序性死亡蛋白-1(PD-1）抗体（包括Nivolumab、pembrolizumab）以及程序性死亡配体-1(PD-L1)抗体（如durvalumab）。一项II期研究表明Nivolumab治疗铂耐药性ROC患者临床缓解率15%，疾病控制率为45%。有研究表明Nivolumab可能对铂耐药ROC具有抗肿瘤作用，但由于样本量较少，尚不能确定这一结论，目前日本已经开始了Nivolumab在晚期或复发性卵巢癌患者中的III期临床试验（JapicCTI-153004）。现几种免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌等多种恶性肿瘤的治疗效果得到了证实,并得到FDA批准。但在ROC中疗效如何尚需进一步研究证实。

2.3 联合治疗

不同靶向药物之间联合治疗对患者PFS的影响是目前研究的热点，期待研究成果的同时也重视联合应用中带来的毒副作用及可能出现的耐药情况。

2.3.1 抗血管生成药物与PARP抑制剂联合治疗

PARP抑制可降低血管生成，而低氧状态和VEGFR3抑制剂可诱导同源重组修复蛋白（例如BRCA1/2和RAD51）表达下调，从而增强了对PARP抑制剂的敏感性。在前期的动物实验中已经发现Olaparib和Cediranib在抑制卵巢癌细胞侵袭和体外微血管内皮细胞管形成方面的协同作用，为了证明这一效应，一项II期临床研究对铂敏感ROC使用Olaparib单药治疗联合或不联合Cediranib，联合组患者PFS显著高于单药组（17.7月VS9.0月，P=0.005），亚组分析：在BRCAwt或未知状态人群亚组中联合组PFS明显高于单药组（16.5月VS5.7月，P=0.008）。由此可见Olaparib与Cediranib联合治疗较Olaparib单药治疗能延长铂敏感ROC的PFS和ORR。2019年EMSO年度会议上一项试验（PAOLA-1/ENGOT-ov25）将已经进行过肿瘤减灭术+紫杉醇联合铂类为基础的化疗+接受BV≥三周期的晚期卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌患者随机分为联合组（Olaparib联合BV维持治疗）和单药组（安慰剂联合BV维持治疗）。与单药组相比联合组的中位PFS明显延长（22.1月VS16.6月，P＜0.0001），联合组疾病进展和死亡的风险降低41%（HR=0.59,P＜0.0001）。在BRCAm亚组中联合组与单药组PFS分别为37.2个月和21.7个月，疾病进展和死亡的风险下降了69%（HR=0.31）；HRD阳性亚组中（包括BRCAm），PFS分别为37.2个月和17.7个月，联合治疗使疾病进展和死亡的风险下降了67%（HR=O.33）；HRD阳性亚组（不包括BRCAm）中联合治疗使疾病进展和死亡的风险下降了57%（HR=0.43）；在HRD阴性组，联合治疗与单药治疗无统计学意义。由此可见在BV维持治疗中加入Olaparib能够改善患者的PFS，延缓晚期卵巢癌患者进展为ROC，BRCAm及HRD+的患者获得较大的生存获益，对于HRD-患者的生存无获益。

2.3.2 PARP抑制剂联合免疫治疗

PARP抑制剂不仅可以损伤肿瘤细胞DNA，还可以使糖原合酶激酶3β（GSK3β）失活，并以剂量依赖的方式上调PD-L1，进而使T细胞活化被抑制，使癌细胞凋亡增加，故二者连用可产生协同抗肿瘤作用。两项研究分别将durvalumab联合Olaparib治疗铂敏感ROC，Pembrolizumab联合Niraparib治疗铂耐药ROC，结果显示：整体人群的ORR分别72%和25%，而另一项I/II期临床研究表明，单独用PD-1/PD-L1抑制剂在ROC患者中治疗仅有11%-17%的缓解率。由此可以认为PARP抑制剂引起的DNA损伤增加可能补充了ROC患者中免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性，PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂对铂敏感ROC和铂耐药ROC的治疗均有效，且与BRCA与HRD的基因突变状态无关。

其他治疗

叶酸受体相关靶向药物、表皮生长因子抗体抑制剂、PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂MEK通路抑制剂、在ROC中的研究仍属于早期临床阶段，部分药物在动物实验及I/II期试验中对ROC治疗已有成效，但尚需III期临床试验来进一步确定其在ROC中的作用。

结语

近些年来，虽然生物医学及基因高通量测序技术进展迅速，但卵巢癌的复发率及死亡率仍居高不下，如何延缓复发延长生存时间仍是医学界的一大难题。不同靶向治疗药物联合治疗引起了广泛关注，例如吉西他滨联合AZD1775治疗复发性铂耐药性卵巢上皮癌、Niraparib联合BV治疗复发性铂敏感性卵巢癌等试验均已开展，试验结果尚在早期。目前对于铂敏感性ROC，建议铂类联合化疗方案，而对铂耐药ROC，在过去的试验中未观察到多药和单药方案在延长生存期上存在显著差异，且单药化疗较多药有更少的不良反应。但在临床实践中，某些患者可以耐受药物特异性不良事件。铂耐药ROC的药物选择取决于对初始治疗是否存在交叉耐药。现阶段对于铂耐药ROC单药治疗及联合治疗试验正在广泛开展。随着试验研究的进展，对于ROC的治疗一定会有更好的效果。