NCCN指南更新：PARP抑制剂一线维持治疗已成新标准，尼拉帕利单药覆盖更广人群

PARP抑制剂是近年来卵巢癌治疗领域的最大进展，可用于初始治疗后和复发治疗后的维持治疗，以及多线化疗后代替化疗（即所谓的“去化疗”）。近年来，卵巢癌一线维持治疗的重磅研究成果陆续公布，其结果也推动了2020版指南在卵巢癌一线维持治疗的更新：

· 对于一线治疗未接受贝伐珠单抗，取得完全或部分缓解（CR或PR），胚系或体细胞BRCA1/2突变，推荐尼拉帕利用于维持治疗（1类推荐）。

· 对于一线治疗未接受贝伐珠单抗，取得CR或PR，BRCA1/2野生型或未知，推荐尼拉帕利用于维持治疗（2B类推荐）。

· 对于一线接受含贝伐珠单抗治疗，取得CR或PR，胚系或体细胞BRCA突变患者，新增尼拉帕利作为维持治疗选择（2A类推荐）。

新版指南的维持治疗推荐，除了考虑BRCA基因检测，还考虑了前线贝伐珠单抗的应用。总结新版指南的一线维持治疗推荐，PARP抑制剂的应用有如下关键点：

· 适用人群为Ⅱ~Ⅳ期患者，Ⅰ期患者不推荐，Ⅱ期证据有限。

· 适用于初始治疗后取得CR或PR的患者。

· 一线接受化疗联合贝伐珠单抗治疗且BRCA 1/2突变的患者，可以考虑采用贝伐珠单抗+奥拉帕利维持治疗；也可以停用贝伐珠单抗，使用奥拉帕利或尼拉帕利单药维持治疗。

· 一线化疗未联合贝伐珠单抗的患者，而且BRCA野生型或未知，只推荐尼拉帕利维持治疗。尼拉帕利是目前唯一一个被指南推荐用于BRCA突变和BRCA野生型或未知，全人群一线单药维持治疗的PARP抑制剂。详见图1。

图1. 2020.V1 NCCN卵巢癌指南一线维持治疗推荐

关键性的PRIMA研究：尼拉帕利一线维持治疗全人群获益

新版NCCN指南一线维持治疗中尼拉帕利的写入，正是基于一项名为PRIMA的大型全球多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究。该研究共纳入733例新诊断卵巢癌患者，按是否接受新辅助化疗（是 vs 否）、一线含铂化疗的最佳反应（CR或PR）以及组织学同源重组检测状态（HRD阳性 vs HRD阴性或HRD状态不明）进行分层。入组患者按2∶1随机分配接受尼拉帕利或安慰剂维持治疗。主要终点为独立盲法中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点包括总体人群的生存期。

该研究纳入的733例患者中，其中5例患者未接受研究药物治疗，484例接受尼拉帕利治疗，244例接受安慰剂治疗。这些患者中，以临床特征来看，大部分都有高复发风险，35%为Ⅳ期，99.6%的Ⅲ期患者初始肿瘤细胞减灭术后可见残余病变（入组时Ⅲ期患者初始肿瘤细胞减灭术后无残余病变者被排除），67%接受过新辅助治疗，31%的患者一线含铂化疗后是PR。以生物标记物来看，51%的患者为HRD阳性，30%的患者为BRCA突变，34%为HRD阴性。

中位随访13.8个月时，主要终点分析显示，无论是整体人群还是不同生物标记物亚组，均观察到尼拉帕利维持治疗组显著获益。

· 全部患者中，尼拉帕利组的中位PFS对比安慰剂组显著延长（13.8个月 vs 8.2个月），降低了38%的疾病进展或死亡风险（HR=0.62，图2），1年PFS率分别为53%和35%。

· HRD阳性患者中，尼拉帕利组的中位PFS是安慰剂组的2倍以上（21.9个月 vs 10.4个月），降低了57%的疾病进展或死亡风险（HR=0.43，图3）。

· BRCA突变患者中，尼拉帕利组的中位PFS为安慰剂组的2倍以上（22.1个月 vs 10.9个月），降低了60%的疾病进展或死亡风险（HR=0.40）。

· HRD阴性患者中，尼拉帕利组的中位PFS对比安慰剂组亦显著延长（8.1个月 vs 5.4个月），降低了32%的疾病进展或死亡风险（HR=0.68，图4）；预测OS获益显著，2年OS率分别为81%和59%，降低49%的疾病死亡风险（HR=0.51，图4）。

图2. 总体人群中PFS获益

图3. HRD阳性人群中PFS获益

图4. HRD阴性患者PFS和OS结果

安全性分析显示，尼拉帕利治疗期间出现的不良事件可管理，不良反应与同类PARP抑制剂一致，未出现新的安全性信号。对患者报告结局（PRO）分析显示，尼拉帕利维持治疗并不会影响患者的生活质量。

值得指出的是，在美国妇科肿瘤学会（SGO）刚刚公布的年会摘要中，PRIMA研究公布了关键次要终点——至下次治疗时间（TFST）和第2次无进展生存（PFS2）的结果，显示无论是在总体人群、HRD阳性人群还是HRD阴性人群，尼拉帕利组均较安慰剂组显著延长中位TFST，分别为18.6个月vs 12.0个月（HR=0.65，P=0.0001）、未达到vs 13.7个月（HR=0.46，P＜0.0001）、11.6个月vs 7.9个月（HR=0.64，P＜0.0105）；PFS2在总体人群的数据成熟度为20%，分析显示点预估HR＜1，对于接受尼拉帕利治疗的HRD阴性患者，降低了44%的疾病进展或死亡风险（图5）。此次公布的TFST和PFS2初步数据进一步支持尼拉帕利一线维持治疗在全人群中的临床获益。

图5. TFST和PFS2结果

PRIMA研究结果对临床实践的意义，可以从以下三个方面进行解读：

· HRD阳性（约50%，包含BRCA突变和野生型）和BRCA突变（约25%）者使用尼拉帕利获益基本相当，但是目前HRD检测仍未普及，而且HRD阴性也能从尼拉帕利中获益，BRCA野生型或未知（约75%）的患者更推荐尼拉帕利一线单药维持。

· HRD阴性患者的预计OS获益更多，预计可以降低49%的疾病死亡风险。

· PRIMA研究入组的都是高复发风险患者，包括Ⅲ期术后未达到R0者，以及做过新辅助化疗者，都显示出良好的疗效，意味着高风险者使用尼拉帕利获益更多。

总体而言，基于PRIMA研究结果，一线含铂化疗后的尼拉帕利单药维持治疗应被视为一种新的治疗标准！

总结

基于最新版NCCN 卵巢癌指南，PARP抑制剂一线维持治疗已经是新标准，将帮助更多卵巢癌患者改善预后。据了解，尼拉帕利用于一线维持治疗的新适应证上市申请已经被美国FDA和中国国家药监局相继受理，期待尼拉帕利开启卵巢癌一线维持治疗新时代。

参考文献

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Ovarian Cancer, Version 1. 2020.

2. GONZáLEZ-MARTíN A, POTHURI B, VERGOTE I, et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer[J]. N Engl J Med. 2019,381(25):2391-2402.