2020年指南更新速递：PARP抑制剂一线维持治疗已成新标准，尼拉帕利一线应用覆盖全人群

《中国卵巢上皮性癌维持治疗专家共识（2020）》

共识指出，已有临床研究证明，抗血管生成药物、PARP抑制剂等分子靶向药物用于卵巢癌患者的维持治疗，可达到延长无铂间期或无化疗间期，改善患者治疗效果的目的。

对于尼拉帕利在一线治疗中的应用，共识推荐：

仅有BRCA检测结果时，对tBRCA阳性患者，可选择尼拉帕利单药3年维持治疗；

有HRD检测结果可参考时，对于 tBRCA阴性/HRD阳性晚期卵巢上皮性癌患者，推荐应用尼拉帕利单药（3年）维持治疗；

对于HRD未知/阴性晚期卵巢上皮性癌患者，可选择尼拉帕利单药维持治疗。

《2020.1 NCCN卵巢癌指南》

在《2020.1 NCCN卵巢癌指南》中，除了考虑BRCA基因检测，还考虑了前线应用贝伐珠单抗的情况。但由于HRD检测普及性不高，暂未作分层推荐，但指南指出HRD阳性患者在临床试验中使用PARP抑制剂有明显获益。指南对尼拉帕利的推荐如下（图1）。

对于前线未使用过贝伐珠单抗的卵巢癌患者，BRCA1/2未知/阴性和gBRCA1/2或sBRCA1/2阳性者均可应用尼拉帕利进行一线维持治疗；

对于前线应用过贝伐珠单抗治疗的卵巢癌患者，gBRCA1/2或sBRCA1/2阳性者可选择尼拉帕利进行维持治疗。

图1  NCCN指南对尼拉帕利一线维持治疗的推荐

从当前领域内的权威指南可以看出，一线维持治疗已成为卵巢癌患者一线治疗获得完全或部分缓解（CR/PR）后的标准治疗，以更好地延缓复发、减少耐药、延长无进展生存期（PFS）。而尼拉帕利能够在更广泛的人群中得到指南和共识的推荐，主要是基于其全球多中心、随机、双盲的III期临床研究——PRIMA研究。

PRIMA研究奠定尼拉帕利在卵巢癌全人群一线维持治疗的应用地位

PRIMA研究共纳入733例新诊断、具有高复发风险的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者，这些患者在以铂类为基础的化疗达到PR/CR后，被分为两组，分别接受尼拉帕利（n=484）或安慰剂(n=244)治疗，其中5例未接受随机分组治疗。研究结果如下：

在整体人群中，尼拉帕利组的中位PFS较安慰剂组显著延长5.6个月（13.8个月对8.2个月），疾病进展或死亡风险降低38%（HR=0.62）。尼拉帕利组和安慰剂组1年PFS率分别为53%和35%（图2）。

图2  整体人群的PFS结果

在BRCA阳性患者中，尼拉帕利组的中位PFS约是安慰剂组的两倍（22.1个月对10.9个月）；同时，与安慰剂相比，尼拉帕利可显著降低患者的疾病进展或死亡风险60%（HR=0.40）。

在HRD阳性患者中，尼拉帕利组的中位PFS较安慰剂组延长11.5个月（21.9个月对10.4个月），疾病进展或死亡风险降低57%（HR=0.43）。

在HRD阴性患者中，尼拉帕利组的中位PFS同样较安慰剂组显著延长（8.1个月对5.4个月），疾病进展或死亡风险降低32%（HR=0.68）；在这一组患者中进行的中期OS分析显示，尼拉帕利组和安慰剂组估计的2年OS率分别为81%和59%，与安慰剂相比，尼拉帕利可使疾病死亡风险降低49%（HR=0.51，图3）。

图3  HRD阴性患者的PFS和OS结果

在PRIMA研究中，PFS的生物标志物亚组分析是研究预设的探索性分析，结果表明，在所有生物标志物各组中，尼拉帕利治疗患者的PFS有显著的延长。事实上，除生物标志物分层外，研究者还根据患者的临床特征对尼拉帕利治疗的临床获益进行了分析。如表1所示，在绝大多数患者亚组，尼拉帕利的一线维持治疗均能带来显著的临床获益。

表1  不同亚组患者的疾病进展及死亡风险

在PRIMA研究纳入的733例患者中，35%的患者为Ⅳ期，99.6%的III期患者术后可见残余病变，67%的患者接受了新辅助化疗，31%的患者一线化疗后获得PR，这些都是复发风险更高的临床特征，对比不做维持治疗的安慰剂组，降低的疾病进展或死亡风险分别为21%，46%，41%和40%。

此外，PRIMA研究的关键次要研究终点——至下次治疗的时间（TFST）和第2次无进展生存（PFS2）的分析结果也在SGO 2020年会上予以了披露。分析结果表明（表2）：

在总体人群，尼拉帕利组的中位TFST较安慰剂组延长6.6个月（HR=0.65，95%CI 0.52~0.80，P=0.0001）；

在HRD阳性患者中，安慰剂组的中位TFST为13.7个月，尼拉帕利组尚未达到中位TFST（HR=0.46，95%CI为0.33-0.64，P<0.0001）；

在HRD阴性患者中，尼拉帕利组患者的中位TFST较安慰剂组延长3.7个月（HR=0.64，95%CI为0.46-0.90，P<0.0105）。

对于PFS2的分析，总体人群的数据成熟度为20%，分析显示点估计HR <1。对于接受尼拉帕利治疗的HRD阴性患者，降低了44%的疾病进展或死亡风险。

表2  PRIMA研究关键次要终点TFST和PFS2初步分析结果

在安全性方面 ，PRIMA研究与尼拉帕利既往的研究相似，安全可控，没有发现新的安全性信号。

创新药物的研发对推动疾病领域的进展及指南的更新发挥了重大作用。针对晚期卵巢癌复发风险高，PARP抑制剂的研发改变了当前的临床实践，使得一线维持治疗成为卵巢癌的标准治疗。而尼拉帕利能为晚期卵巢癌全人群带来显著PFS获益的临床应用特点，更是开启了崭新的一线维持治疗全人群时代，使得更多的患者可以受益于这一治疗，获得更好的临床预后。

目前，尼拉帕利在国内用于晚期卵巢癌一线维持治疗的新适应证申请也已被受理，期待尼拉帕利的一线维持适应证新突破！