卵巢癌早诊难、分期晚、易复发，一直是妇科肿瘤治疗的难题。PARP抑制剂的出现打破了卵巢癌反复复发的治疗困局。近两年，在卵巢癌领域，PARP抑制剂大放异彩，好消息接踵不断。
在今年9月的ESMO大会上，尼拉帕利（Niraparib）一线维持治疗晚期卵巢癌患者的III期临床PRIMA研究数据发布，《新英格兰医学杂志》同步发表了该临床研究论文。结果表明，该研究已达到主要研究终点并取得阳性结果，即无论患者BRCA或HRD生物标记物状态如何，单药使用尼拉帕利维持治疗都能显著延长患者的无进展生存期（PFS）。下面大家就跟随小编一起来看研究结果吧。
1.PRIMA研究旨在解决晚期卵巢癌一线治疗方案未能满足的临床需求
晚期卵巢癌是导致女性肿瘤死亡的主要原因，其标准治疗包括手术减瘤和紫杉醇/卡铂全身化疗。但高达85%的病例在完成化疗后会出现疾病复发。一次次的化疗带给患者身心的巨大痛苦和折磨，她们迫切期望更长时间远离疾病的时光，维持治疗的重要意义就在于此。而目前可供选择用于化疗后的维持治疗方案包括奥拉帕利、贝伐单抗等，但因适用群体和安全性等原因，仍不能满足临床诊治需求。
尼拉帕利是高度选择性PARP1和PARP2抑制剂，是第一个被批准用于所有复发卵巢癌（无论BRCA突变状况）维持治疗PARP抑制剂。PRIMA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，旨在评估新诊断晚期卵巢癌患者接受一线铂类化疗后，尼拉帕利维持治疗的疗效和安全性。共纳入733例受试者接受了随机化，其中487例接受尼拉帕利治疗，246例接受安慰剂。主要研究终点是PFS（图1）。
PRIMA研究最新数据表明，尼拉帕利对各生物标记物类型晚期卵巢癌的一线维持治疗均具有明显PFS获益优势，具有作用的“广谱性”，即晚期卵巢癌一线维持治疗无需进行标记物检测即可应用尼拉帕利。此外，在一线维持治疗阶段，仅尼拉帕利单药足矣，无需联合化疗或其他治疗，在大大降低毒副反应的同时，提高了患者生活质量。如此，可以说尼拉帕利是基于生物标记物的药物，但其表现却超越了生物标记物！
图1 PRIMA研究设计
2.所有卵巢癌患者均能从尼拉帕利一线维持治疗中获益
肿瘤的发生发展是伴有基因突变的复杂过程，而临床上往往根据某些关键基因的突变情况对其分型以指导治疗和预后判断。在卵巢癌中，我们可根据癌细胞的基因修复功能，为“两类三型”：一类存在同源重组修复缺陷（HRD+），包括BRCA基因突变型、BRCA基因正常但存在其他同源重组缺陷型两型，另一类则无同源重组修复缺陷（HRD-），请看图2。
图2 根据同源重组修复情况进行卵巢癌分子分型
含铂化疗仍是目前晚期卵巢癌一线标准治疗方法，但治疗后是否需要一线维持、根据何种标记物选择维持治疗方案是目前临床还未明了的问题。PRIMA研究最重要的发现是不管以上哪种亚型的卵巢癌患者，与安慰剂相比，尼拉帕利一线维持治疗都展现出明显的临床获益（图3）：
1）BRCA突变患者，疾病进展或死亡的风险降低60%；
2）无BRCA突变的其他HRD+患者，疾病进展或死亡的风险降低50%；
3）HRD-患者，疾病进展或死亡的风险降低 32%。这些结果表明尼拉帕利获益人群的广泛性。这表明尼拉帕利作用人群的“广谱性”。
图3 尼拉帕利用于各型晚期卵巢癌一线维持治疗的PFS获益
同源重组修复反映了基因修复能力，因此常将其作为一类进行分析。PRIMA研究表明，对存在同源重组修复缺陷的晚期卵巢癌患者（HRD+，无论BRCA是否突变），接受尼拉帕利患者的中位PFS为21.9月，而接受安慰剂的患者仅为10.4月，接受尼拉帕利患者的疾病进展或死亡风险为0.43，降低了57%（图4）。
图4 尼拉帕利用于HRD+晚期卵巢癌一线维持治疗的PFS获益
那么更进一步，在总体人群，即无论同源重组修复状态，尼拉帕利有怎样的表现呢？PRIMA研究告诉我们，接受尼拉帕利患者的中位PFS为13.8月，而接受安慰剂的患者仅为8.2月，接受尼拉帕利患者的疾病进展或死亡风险为0.62，降低了38%（图5）。表明无论同源重组修复是否正常，接受尼拉帕利一线维持治疗的晚期卵巢癌患者可有5个半月的生存获益，这表明除遗传高风险患者需检测相关基因外，对于一般晚期卵巢癌患者，尼拉帕利治疗前的基因检测将不再是必需！
图5 尼拉帕利用于晚期卵巢癌一线维持治疗的PFS获益
亚组分析显示，各临床特征的不同亚组患者接受尼拉帕利相对安慰剂均具有更长的PFS时间，进一步说明尼拉帕利作用受益群体的广泛性和无选择性（图6）。
图6 尼拉帕利用于晚期卵巢癌一线维持治疗PFS的亚组分析结果
以上结果表明尼拉帕利单药用于一线维持治疗的获益情况，但一个好的药物，除了具有客观的疗效，还应具有较小的毒副作用。PRIMA研究结果表明，尼拉帕利安全可靠，用于卵巢癌的一线维持治疗未观察到新的不良事件。最常见的3级或更高级别的不良事件包括贫血（31%）、血小板减少（29%）和中性粒细胞减少（13%）。
3.PRIMA研究结果适用于哪些患者？
一项临床研究结果和结论适用于哪些患者，取决于该研究入组人群。PRIMA研究入组了在一线治疗接受含铂化疗后产生应答的患者，包括疾病进展风险高的人群，这些患者有巨大的尚未被满足的临床需求，但在此前的卵巢癌一线治疗研究中未被体现。目前，尼拉帕利尚未获批用于卵巢癌的一线维持治疗。PRIMA的研究结果充分显示了尼拉帕利用于卵巢癌一线维持治疗的临床优势，将为其一线维持治疗获批提供重要的研究证据支撑。
目前对晚期卵巢癌来讲，一线治疗是“治愈”的唯一希望，尼拉帕利一线维持能为即使是手术仍有残留的晚期卵巢癌患者争取到半年的无疾病进展获益，这体现了晚期肿瘤一线治疗价值的提升。对病友们来说，每一个疾病没有复发的日子，都是阳光灿烂的好日子，她们不用被病痛折磨，也不用一次次忍受化疗的副作用。
相信不远的将来尼拉帕利会成为晚期卵巢癌一线维持治疗的标准方案，给广大卵巢癌患者带来更大的福音。
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参考资料：
González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer.NEngl J Med. 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1910962. [Epub ahead of print]
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