2019/11/27 13:25:05
【卫生健康事业70周年巡礼】卵巢癌的诊治进展
来源:张师前   作者:王安娜 王丹波   浏览量:0


新中国成立70年来,妇科三大恶性肿瘤,即子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌的诊治都取得不同程度的突破性进展。卵巢恶性肿瘤病理类型多,发病机制、诊治方法及预后各不相同,例如,卵巢上皮癌最常见,但胚胎癌、颗粒细胞瘤等恶性肿瘤的起源、治疗原则等与卵巢上皮癌差异较大。目前,我国妇科肿瘤领域对于卵巢癌的诊治水平已逐渐与国际接轨。随着卵巢癌手术及化疗方式的逐渐规范、对复发性卵巢癌的关注、靶向治疗的进展等,卵巢癌5年生存率已由30%左右升至40%~50%,对于卵巢癌的治疗已逐渐形成慢病理念。


1.卵巢癌的预防及早期诊断正在探索新突破


早在2000多年前,我国古代医书《黄帝内经》就指出"上医治未病之病",指的就是预防。预防是癌症突破的第一屏障,而早筛、早诊、早治是癌症突破的第二屏障。世界卫生组织(WHO)指出癌症防治的唯一方法为"三早",即早期发现、早期诊断、早期治疗。若能做到"三早",则90%的癌症可以治愈,死亡率可降低1/3。目前,对于卵巢癌的常规筛查方法为血清糖类抗原(CA)125检测、阴式彩色超声,两者均方便、经济,但特异性、灵敏性较低。由于缺乏有效的早期筛查方法,70%的卵巢癌患者确诊时已属晚期。而卵巢癌早期与晚期的5年生存率差异明显(90%比40%~50%)。因此,需要不断发现新的筛查方法来突破低生存率的瓶颈。对于普通人群,不推荐卵巢癌筛查,遵循常规体检原则即可。而对于具有Lynch综合征家族史或卵巢癌/乳腺癌家族史女性,推荐到肿瘤遗传咨询门诊就诊,可通过二代测序检测MLH、MSH、BRAC1、BRAC2等基因。美国妇产科医师协会提出对于已知基因突变有遗传危险的人群,筛查也不能提高早诊率,提高筛查频率可能有一定帮助,确实必要时也可通过机会性双附件切除预防卵巢癌。


2.卵巢癌治疗体系逐渐规范与完善


2.1 初始手术与复发手术的手术理念及标准


卵巢癌初始治疗中满意的手术效果是患者预后的独立影响因素。对于早期患者,从1975年国际妇产科联盟(FIGO)提出手术-病理分期以来,一直沿用至今的手术理念是全面分期手术。手术范围包括全子宫、双附件、大网膜、高危部位活组织检查、阑尾(黏液癌)、盆腔淋巴结清扫。术中要避免医源性的肿瘤破裂、种植,减少术中人为提高分期。对于中晚期患者,初始手术强调满意的肿瘤细胞减灭术。多项研究表明初始手术的范围及残余肿瘤大小是最强有力的预后因素。病灶切除比例每增长10%可提高5.5%~6%的中位生存率。国际上对于残余瘤大小的要求日趋严格,而手术范围则逐年扩大。残余肿瘤大小由20世纪70~80年代的减瘤病灶≤2 cm至2008年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南提出的残留病灶<1 cm,再到2011年NCCN指南指出尽管标准是<1 cm,但强调最好是"无肉眼残留"。对于部分病情严重的评估初始手术难以达到满意减瘤的卵巢癌患者,新辅助化疗已成为一级证据的治疗模式,而化疗后的间歇性肿瘤细胞减灭术更强调无肉眼残留的价值,残余病灶为耐药肿瘤细胞,只有彻底切除才能使患者从新辅助化疗中获益。残余瘤不断减小的要求导致手术范围不断扩大,促使手术技术不断提高以及多学科协作(MDT)理念的提出。2000年以前主要为盆腔病灶的切除,2001年以后为了达到肉眼无残留,上腹部病灶的广泛切除范围被逐渐扩大,为了达到理想的手术效果,必要的膈肌切除、脾切除、部分肝切除已被普遍接受,而全腹膜切除理念正在被推荐,有待循证医学证据验证。


复发性卵巢癌患者的手术适应证把控非常重要,对于已用过多线化疗的耐药者、不能全部切除靶病灶的患者不推荐手术。对于存在局部复发病灶的患者,经评估可行再次切除者可进行二次肿瘤细胞减灭术。术前要进行准确的评估,明确可测量病灶,定位目标病灶,手术要求最大限度切除癌床,涉及其他脏器的可行多脏器联合切除,以达到无癌灶残留。


改革开放以来,我国的医疗水平得到飞速发展,对于卵巢癌的治疗理念及诊治水平也逐渐与国际标准接轨。但我国地域广阔,医疗资源分布不均,不同地区、不同级别的医院对于卵巢癌的手术减灭程度差距较大,国外多数报道显示实施卵巢癌"满意"减瘤术者可达45.5%~62.5%,而在我国只有少数专科医院或综合实力强的医院可达到国外先进水平,绝大多数低于40%。今后,希望通过医联体的广泛建立、双向转诊制度的完善、远程会诊的普及等,使我国的卵巢癌手术效果能全面达到国际先进水平。


2.2 化疗药物与化疗方案的循证医学发展史


卵巢癌化疗药物的发展经历了一个漫长的探索过程。从1959年环磷酰胺被美国食品药品监督管理局(FDA)批准应用于卵巢癌,到1978年提出顺铂不仅可以应用在卵巢癌中,也可应用于其他多种实体瘤,再到1989年卡铂的出现,明确了铂类药物在卵巢癌治疗中的重要地位。从1992年紫杉醇的出现,到1998年美国FDA批准所有卵巢癌都可应用紫杉醇,紫杉醇+卡铂成为卵巢癌治疗的金标准,时至今日,国际公认的卵巢癌一线化疗方案仍为紫杉醇+铂类药物。近20年来,新上市的卵巢癌化疗药物凤毛麟角,而更多出现的是靶向药物,从1999年脂质体多柔比星批准上市,到2005年提出所有卵巢癌均可应用脂质体多柔比星,再到2017年NCCN将脂质体多柔比星写入指南,才打破卵巢癌化疗药物的僵局。


上皮性卵巢癌的化疗方案经历了CHAP、CAP、CP、TP、TC的过程。20世纪80年代常用化疗方案为环磷酰胺+顺铂,GOG111、OV10临床试验显示顺铂+环磷酰胺与顺铂+紫杉醇方案的无进展生存时间分别为13、18个月,总生存时间分别为24、38个月[1],由此确定了紫杉醇在上皮癌化疗中的地位。后来研究发现顺铂与卡铂疗效相近,但顺铂的肾毒性较大,因此将顺铂改为卡铂,TC方案成为不可替代的首选联合化疗方案。虽然紫杉醇在上皮癌治疗中的地位不容撼动,但为了预防紫杉醇过敏,需要大剂量激素预处理,而大量地塞米松又抑制了机体免疫系统,使溃疡加重;而神经系统不良反应轻者需要神经营养药,重者需要更换其他紫杉类药物。基于此,SCOTROC研究比较了多西紫杉醇+卡铂及紫杉醇+卡铂两种方案,结果显示两者疗效相近,但多西紫杉醇增加了过敏和血液学不良反应,减少了神经系统不良反应[2,3],一般病例首选紫杉醇,有神经系统疾病及糖尿病史的患者可更换多西紫杉醇方案。相关研究对于紫杉醇类药物的探索在不断深入,纳米白蛋白紫杉醇是第一个基于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物,紫杉醇类药物的疗效与剂量呈正相关。因为纳米白蛋白紫杉醇的毒性小,所以剂量可以提高到260 mg/m2。2018年的NCCN指南指出紫杉醇过敏时可选择白蛋白紫杉醇或多西紫杉醇。研究者将复发性卵巢癌患者分为铂敏感和铂耐药复发,对于是否存在紫杉醇类耐药的复发,脂质体多柔比星的应用带来了新思路。MITO2研究比较了卡铂+紫杉醇及卡铂+脂质体多柔比星,结果显示两者疗效相当,但不良反应不同,如果患者本身有糖尿病、神经系统疾病、脱发可选脂质体多柔比星+卡铂。基于此,2017年的NCCN指南增加了脂质体多柔比星+卡铂方案作为一线治疗方案。


2.3 复发性卵巢癌的治疗进展


卵巢癌一线含铂化疗的有效率为70%,即使达到完全缓解,仍有50%~70%的患者会复发。近些年,虽然卵巢癌的治疗进展不断更新,但对于复发性卵巢癌尚无统一的治疗方式。初始卵巢癌治疗以规范化为主,而复发性卵巢癌则以个体化治疗为主。主要的治疗方式包括二线化疗、再次肿瘤细胞减灭术、靶向治疗、内分泌治疗、放疗。治疗方式的选择依赖于治疗时铂敏感的类型,卵巢癌依据铂类再治的间隔分为难治性、耐药性、敏感性、非常敏感性四类。


再次肿瘤细胞减灭术从治疗的总体来说不是首选,对于术者手术理念的要求要比手术技能更重要,术前需要进行MDT,定位复发灶,术中要最大限度地切除残余瘤,因为残留的病灶多为耐药病灶,只有理想减灭患者才会从手术中获益,铂敏感复发的再次手术治疗效果要优于耐药复发。


对于复发患者化疗仍然是主要的治疗方式。NCCN指南推荐对于铂敏感复发的患者,若符合再次减瘤术的条件则先行减瘤术,术后再行以铂类药物为基础的化疗,根据初次化疗的反应及不良反应情况进行个体化治疗,不再完全按照一线原则。铂敏感复发患者的化疗方案仍然选择以铂类药物为主的方案,如紫杉醇+卡铂、脂质体多柔比星+卡铂、吉西他滨+卡铂等。2017年的NCCN指南将脂质体多柔比星作为一线治疗写入指南,因脂质体多柔比星可显著延长无铂间期,患者耐受性良好,没有明显的蓄积毒性,是复发铂敏感卵巢癌患者的优先选择。近年,靶向药物的发展突飞猛进,给复发患者带来了希望,2019年6月SOLO-3研究的结果在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布,对于铂敏感复发的有BRCA基因突变的≥3线化疗的患者,采用口服奥拉帕利疗效优于常用的静脉单药化疗,安全性可控。铂耐药复发患者的治疗一直不容乐观,各种化疗药的有效率均低于30%。直到近些年奥拉帕利的出现才为这类患者带来希望,奥拉帕利可延长患者无进展生存及无铂间期。但其价格昂贵,目前仍为自费药物,因此临床上对于复发的患者鼓励参加临床试验。


2.4 靶向治疗的进展重塑卵巢癌维持治疗


卵巢癌的维持治疗于20世纪90年代最初提出,其目的是巩固初次化疗的疗效,阻止或延缓复发。从2007年将紫杉醇作为维持治疗的药物写入指南开始,至2018年被指南移除,这11年间靶向治疗进展飞速。贝伐单抗于2014年被美国FDA批准应用于复发上皮性卵巢癌患者,一项关于贝伐单抗的研究显示,贝伐单抗联合化疗组较单用化疗组能延长无进展生存3.8个月[4]。2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,SOLO-1研究结果的发布被认为是卵巢癌治疗领域的里程碑,这项研究表明,奥拉帕利可将卵巢癌复发时间有效推迟3年以上[5]。基于此,2019年的NCCN指南移除帕唑帕尼作为维持治疗用药,推荐对BRCA突变的卵巢癌在初次化疗(包括含贝伐单抗)完全或部分缓解后可采用奥拉帕利维持治疗。奥拉帕利维持治疗改变了部分卵巢癌患者现有的治疗模式和预后,有效延长了无铂间期,重塑了卵巢癌维持治疗的模式。


3.展望


回顾新中国成立70年来卵巢癌的诊治历程,虽然取得了突破性的进展,但时至今日依然缺乏精准的早筛方法和有效的预防手段,随着基因检测技术及分子标志物不断被发现,相信不久的将来卵巢癌缺乏精准筛查及诊断指标的现状将被突破。恶性肿瘤的治疗需要MDT,以原发癌专业为主导,以器官为单位,多专业配合手术,实现精准手术。MDT理念的提出及奥拉帕利里程碑式的问世给卵巢恶性肿瘤患者带来了前所未有的福音。目前,随着理想手术理念的建立、化疗方案的不断优化、维持等靶向医疗的应用,卵巢癌正在以慢病理念被医患接纳,卵巢癌的治疗模式正在进步。


所有作者均声明不存在利益冲突,参考文献(略)

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