芝加哥时间2019年6月3日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会第4天，PARP抑制剂最新研究成果重磅登场。北欧妇科肿瘤协会医疗组长Mansoor Raza Mirza教授在大会上就AVANOVA研究进行了口头报告。中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授带领我们一起走进AVANOVA/ENGOT-OV24研究，该研究在铂敏感复发性卵巢癌患者中对比PARP抑制剂单药尼拉帕利和尼拉帕利联合贝伐珠单抗治疗的疗效。 林仲秋 教授 中山大学妇产科学二级教授、主任医师、博士研究生导师
中山大学孙逸仙纪念医院(附属第二医院)妇产科主任兼妇科肿瘤专科主任
澳门镜湖医院妇产科顾问医师
中国医师协会整合医学分会妇产科专业委员会副主任委员
中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会副主任委员
中国抗癌协会妇瘤专业委员会常委
AVANOVA研究：尼拉帕利+贝伐珠单抗联合治疗铂敏感复发性卵巢癌，优于尼拉帕利单药（oral：5505）
Combination of niraparib and bevacizumab versus niraparib alone as treatment of
recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: A randomized controlled
chemotherapy-free study-NSGO-AVANOVA2/ENGOT-OV24
背 景 ：
铂敏感复发性卵巢癌的标准治疗是铂类为基础的联合化疗+/-贝伐珠单抗。然而，这一治疗模式并不能达到根治，且会显著增加毒性。NOVA研究证实了PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗的可靠疗效，能够显著延长铂敏感患者的PFS,并且不会影响后续治疗的敏感性。QUADRA研究也发现尼拉帕利单药在后线复发患者有很好的临床获益。临床前研究提示PARP抑制剂和贝伐珠单抗联合可以增加疗效，联合治疗策略或许能为更多卵巢癌患者带来生存获益。AVANOVA研究的目的是探讨以PARP抑制剂联合抗血管生成剂贝伐珠单抗的治疗策略能否成为替代铂类化疗的最终治疗方案。
方 法 ：
这是一项随机、开放的Ⅱ期研究，入组了具有可测量/可评估病灶、高级别浆液性或子宫内膜样铂敏感复发卵巢癌患者，按1∶1随机分配接受尼拉帕利300mg qd，或尼拉帕利300mg qd联合每3周的贝伐珠单抗15mg/kg IV，直至疾病进展。主要终点为无进展生存期（PFS）。分层因素包括同源重组缺陷（HRD）状态（MyChoice HRD检测）和无化疗间期 （6~12个月vs >12个月）。允许患者接受一线贝伐珠单抗维持治疗。
结果 ：
研究共入组97例患者，48例随机分配到尼拉帕利单药组，49例分配接受无化疗的联合方案组。联合治疗组中48例可进行疗效及安全性评价,目前治疗仍在继续的有15例。尼拉帕利单药组49例患者均可进行有效性安全性及PROs评价，其中仍有5例持续治疗。
患者基线特征：两组患者的平均年龄相似(66.5岁vs 66岁)，无化疗间期6-12个月共37例，在两组中占比为（42% vs 35% ），而无化疗间期＞12个月共60人，在单药治疗组中比例更大( 58% vs 65%)；HRD阳性共58人,BRCA突变患者共33例，突变比率在联合治疗及单药治疗组中分别为31%vs 37%。.两组化疗的线数主要为1-2线（94% vs 94%），≥3线的均为6%。
主要终点：
相比于尼拉帕利单药治疗，联合方案显著延长PFS，中位PFS分别为11.9个月和5.5个月，校正分层因素后的HR为0.35（95%CI，0.21~0.57；P<0.001）。
既定探索性亚组分析结果：
HRD阳性患者（n=58），联合治疗组和单药组中位PFS分别为11.9个月和6.1个月，HR为0.36（95%CI，0.18~0.69）；HRD阴性患者（n=39），两组的中位PFS分别为11.3个月和4.2个月，HR为0.47 （95%CI，0.24~0.95）；
BRCA突变患者（n=33），两组的中位PFS分别为14.4个月和9.0个月，两组对比的HR为0.49（95%CI，0.23~1.21）；非BRCA突变患者（n=64），两组的中位PFS分别为11.3个月和4.2 个月，两组对比的HR为0. 32（95%CI, 0.18-0.61）；
无化疗间期6~12个月（n=37），两组的中位PFS分别为11.3个月和2.2个月，HR为0.29（95%CI，0.14~0.62）；无化疗间期>12个月（n=60），两组的中位PFS分别为13.1个月和6.1个月HR为0.42（95%CI，0.22~0.80）。
联合治疗组ORR更高为60%，而单药治疗组为27%；疾病控制率，联合治疗组也高于单药治疗组（79% vs 53%）。
安全性：
在治疗相关的3~4级不良事件发生率上，两组无显著差异，除了大于3级以上的高血压（26.5% vs 0%）和中性粒细胞减少（12.2% vs 2.1%）除外。同时也发现了在联合治疗组存在深静脉血栓和蛋白尿的发生，而未在单药治疗组中出现。在尼拉帕利减量及停止治疗方面，联合治疗约一半（48%）的患者未发生减量， 而减量一次（从300mg-200mg）有24例（50%）,减量两次（300-200-100mg）仅有1例（2%）；在单药治疗组的49例患者中，27例（55%）发生了一次减量，同样仅有1例（2%）发生了减量两次的情况。
联合治疗并未影响到患者的生活质量方面，采用EORTC QLQ-C30 和OV28问卷评估患者报告的治疗结局，两组相似。
结 论：
尼拉帕利单药和联合贝伐珠单抗治疗铂敏感复发卵巢癌，均观察到有意义的疗效。相比于尼拉帕利单药，尼拉帕利联合贝伐珠单抗方案治疗铂敏感复发卵巢癌患者，可以显著延长PFS，无论患者的HRD状态和无化疗间期如何。并且尼拉帕利+贝伐单抗联合治疗耐受性良好，大部分患者能够持续治疗直至疾病进展。
专家点评
1.多种靶向药联合应用是卵巢癌治疗的必然趋势，PARPi联合抗血管生成一直是临床研究的热点，AVANOVA 研究意义就在于进一步撕开了PARPi联合抗血管生成药物的前景。
2.铂敏感复发患者的标准治疗仍是含铂双药治疗，目前化疗后序贯PARPi维持治疗，患者获益明确，且NOVA研究也证实了尼拉帕利无论是否具有BRCA突变患者都获益，在疗效、安全性、生活质量都有保障。 AVANOVA提示尼拉帕利+贝伐珠单抗联合治疗相较于尼拉帕利单药治疗能够进一步改善PFS,不论BRCA状态均有获益，尤其BRCA野生型获益更明显，这也为临床进一步提高此类患者疗效提供了新的选择。
3.对于多线化疗的患者，临床一直寻求能够替代化疗的更好方案，本研究是一个很好的探索，但局限性在于此研究是2期研究，样本量有限，且缺少含铂化疗作为对照。期待下一阶段研究AVANOVA 3 加入了标准治疗作对照方案的结果。如果阳性结果，将是卵巢癌患者的一个福音。在中国患者中的此类探索同样任重而道远！
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