2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将于5月31日至6月4日在芝加哥举办，今年的主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。
在本次ASCO年会上，卵巢癌领域将迎来多项重磅研究，在大会口头报告环节，有除了化疗药物，PARP抑制剂+/-贝伐珠单抗治疗复发性卵巢癌的三项研究做报告，分别是AVANOVA，SOLO3和CLIO研究。今天，我们邀请到了中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科主任及大外科副主任吴令英教授，带我们一起先睹为快。
NSGO-AVANOVA2/ENGOT-OV24研究：尼拉帕利+贝伐珠单抗治疗铂敏感复发性卵巢癌（ABS：5505）
背景：铂敏感复发性卵巢癌的标准治疗为铂类为基础的联合化疗+/-贝伐珠单抗。然而，这一治疗模式并不能达到根治，且三药联合会显著增加毒性。在铂敏感复发患者中，贝伐珠单抗和PARP抑制剂均显示出疗效。临床前研究提示两者联合可以增加疗效。本研究旨在探讨PARP抑制剂联合贝伐珠单抗对比PARP抑制剂单药治疗铂敏感复发卵巢癌患者，无论患者既往的治疗线数。 方法：这是一项随机、开放的Ⅱ期研究，入组了具有可测量/可评估病灶、高级别浆液性或子宫内膜样铂敏感复发卵巢癌患者，按1∶1随机分配接受尼拉帕利300mg qd，或尼拉帕利300mg qd联合每3周的贝伐珠单抗15mg/kg IV，直至疾病进展。主要终点为无进展生存期（PFS）。分层因素包括同源重组缺陷（HRD）状态（MyChoice HRD检测）和无化疗间期 （6～12个月vs >12个月）。允许患者接受一线贝伐珠单抗维持治疗。 结果：共入组97例患者，48例随机分配到尼拉帕利单药组，49例分配接受无化疗的联合方案组。相比于尼拉帕利单药治疗，联合方案显著延长PFS，中位PFS分别为11.9个月和5.5个月，校正分层因素后的HR为0.35（95%CI，0.21～0.57；P<0.001）。 既定探索性亚组分析结果如下：
在治疗相关的3～4级不良事件发生率上，高血压（26.5% vs 0%）和中性粒细胞减少（12.2% vs 2.1%），其他两组无显著差异。采用EORTC QLQ-C30 和OV28问卷评估患者报告的治疗结局，两组相似。
结论：尼拉帕利单药和联合贝伐珠单抗治疗铂敏感复发性卵巢癌，均观察到有意义的疗效。相比于尼拉帕利单药，无化疗的尼拉帕利联合贝伐珠单抗方案治疗铂敏感复发卵巢癌患者，可以显著延长PFS，无论患者的HRD状态和无化疗间期如何。
Ⅲ期临床，SOLO3:奥拉帕利单药对比非铂类单药化疗治疗gBRCAm铂敏感复发性卵巢癌（ABS：5506）
背景：来自Ⅱ期随机对照研究(NCT00628251)，奥拉帕利（胶囊，200或400mg，bid，n=32）对比脂质体阿霉素（PLD，n=33）治疗前次含铂化疗之后≤12个月复发卵巢癌，证实了奥拉帕利的疗效(Kaye et al. JCO 2012)。然而，在这项研究中PLD的疗效比历史数据要好。所以，开展了验证性，开放标签，Ⅲ期临床试验，奥拉帕利对比非铂类化疗治疗gBRCAm铂敏感复发性卵巢癌(NCT02282020)。 方法：患者随机（2:1）分成奥拉帕利片剂（300mg，bid）或研究者选择非铂类化疗药物（TPC）（紫杉醇[P;80mg/m2 D1, D8, D15, D22，每4周一周期(q4w)]；拓扑替康[T;4 mg/m2 D1, D8, D15，q4w]；吉西他滨[G;1000mg/m2 D1, D8, D15，q4w]或PLD[50mg/m2 D1,q4w])直至疾病进展。分层因素：TPC,前线化疗线数（2-3 vs ≥4）和无铂间期（6-12 vs.＞12个月）。主要终点：ORR（独立盲法中心评估[BICR])，次要终点包括PFS和安全性。
结果：266例gBRCAm铂敏感复发性卵巢癌随机分到奥拉帕利组（n=178），TPC（n=88[PLD，n=47；P，n=20；G，n=13；T，n=8])），TPC中12例患者在接受治疗之前退出。223例（84%）有基线BICR评估可测量病灶（奥拉帕利，n=151；TPC，n=72）。研究结果如下：
结论：gBRCAm铂敏感复发性卵巢癌接受奥拉帕利单药治疗，相对比非铂类化疗药物，ORR和PFS有明显提高，没有新的安全性信号。
专家点评
从以上两篇摘要可以看到，对于铂敏感复发性卵巢癌，有all comer入组的AVANOVA研究，还有治疗gBRCAm患者SOLO-3研究，可以看到PARPi+抗血管生产药物疗效＞PARPi单药＞非铂类单药化疗，还有一些未知的问题：1.gBRCAm铂敏感复发性卵巢癌，PARPi单药治疗对比含铂化疗疗效，PARPi联合方案对比含铂化疗药物疗效；2.gBRCAwt铂敏感复发性卵巢癌患者，是否可以做到chemo-free？3.除了BRCA状态，是否还有其他的生物标记物可以让部分铂敏感复发卵巢癌实现chemo-free？
随机对照Ⅱ期研究CLIO：奥拉帕利单药对比化疗治疗铂耐药复发性卵巢癌（ABS：5507） 背景：CLIO研究(NCT02822157)评估奥拉帕利单药对比标准化疗治疗铂耐药复发性卵巢癌（在前次含铂治疗后6个月内复发，PROC）。 方法：入组患者为具有可测量病灶并且≥1线化疗，随机(2:1)分到奥拉帕利(OLA)单药组(300mg，片剂，bid)或研究者选择的化疗药(CT；PLD 40 mg/m2，q4w；拓扑替康 1.25 mg/m2，day1—5，q3w；紫杉醇 80mg/m2，day1,8,15，q3w；吉西他滨 1000mg/m2，day1,8,15,q4w)。主要终点是RECIST v1.1评估ORR，所有患者都会检测gBRCA状态，疾病控制率（DCR）定义为缓解至少12周。 
结果：100例PROC患者按照2:1随机分到OLA(N=67)或CT(N=33)，中位前线治疗线数为3（范围：1-8）。
结论：奥拉帕利单药治疗铂耐药复发性卵巢癌，且在gBRCAwt患者中，对比化疗组，可提高治疗缓解率。HRR基因突变状态正在分析中，稍后会报道结果。
专家点评 针对gBRCAm耐药患者，我们已经知道了PARPi单药疗效很好，已经有多项单臂研究证实，CLIO更有意义的是提供标准治疗作对照。但BRCA阳性患者例数太少。未知问题：针对BRCAwt的耐药患者，联合是不是可以实现chemo free？需要什么样的联合？ 目前三种PARP抑制剂尼拉帕利、奥拉帕利和Rucaparib获批用于卵巢癌维持治疗，临床研究NOVA/SOLO2/Study19/ARIEL3，均表明PARP抑制剂维持治疗可显著延长患者PFS，获益程度BRCAm＞BRCAwt，并且BRCAm患者预后较BRCAwt患者好，临床实践中BRCAwt患者的治疗效果也是关注热点之一，此次ASCO也有两篇摘要分析了真实世界BRCAwt患者治疗预后及治疗相关生物标记物分析的情况。 真实世界数据：卵巢癌BRCAwt患者未接受维持治疗的复发情况（ABS：5547） 背景：发展为铂耐药是卵巢癌治疗的难点，Ⅲ期临床研究ENGOT-OV16/NOVA中，BRCAwt患者在最后一次含铂化疗之后接受安慰剂维持治疗，有55%发展为铂耐药（在最后一次化疗之后6个月内进展）。尼拉帕利获批用于复发性卵巢癌含铂化疗达到CR/PR之后维持治疗，可显著延长患者PFS。这项真实世界的数据分析了BRCAwt患者在含铂化疗之后，不接受维持治疗，复发后铂的状态。 方法：这项回顾性研究分析了Flatiron数据库从2011年1月到2018年10月，共5,535例卵巢癌患者，该数据库从人口统计学、地理学和时间不同维度上收集＞265家癌症诊所数据，有＞200万美国癌症患者数据。研究纳入了≥2线含铂化疗，倒数第二次化疗之后＞6个月复发的BRCAwt患者，在末次治疗之后未接受维持治疗（PARP抑制剂、贝伐珠单抗或化疗药物），采用Kaplan-Meier分析，估计患者发生在6个月内开始下一次治疗或死亡的概率，两者取其一。 结果：在5,535例卵巢癌中，有147例BRCAwt患者满足入/排标准（同NOVA研究安慰剂组相似），估计有56%患者在最后一次含铂化疗6个月之内接受下一次治疗或死亡。中位下一次治疗或死亡时间为5.1个月(95% CI，3.1-7.2)。 结论：本项真实世界研究数据表明BRCAwt患者，在最后一次含铂化疗之后，不接受维持治疗，有56%患者会在6个月之内复发，发展成为铂耐药状态。使用维持治疗，例如尼拉帕利，可以显著延长最后一次含铂化疗之后PFS，延长无铂间期，使患者有再次使用含铂化疗的机会。 BRCAwt复发性卵巢癌中按HRR基因状态分析PARP抑制剂活性（ABS：5568） 背景：在NOVA研究中non-gBRCAmut组中，可以观察到无论HRD状态（Myriad my Choice HRD test）如何，使用尼拉帕利维持治疗对比安慰剂组都有临床获益，HRD阳性患者HR是0.38，HRD阴性患者HR为0.58。为了确定HRD阴性患者维持治疗有获益，是否是其他同源重组修复（HRR）相关基因突变导致的，我们探索了NOVA研究non-gBRCAmut队列中，其他HRR基因突变与PFS之间的关系。 方法：一项回顾性、探索性生物标记物分析了，NOVA研究中non-gBRCAmut 队列331例可得到组织标本的患者，使用43基因NGS assay(Myriad Genetics)，包括BRCA1/2和16种其他HRR基因，来分析HRR基因突变状态。 结果：在NOVA研究non-gBRCAmut队列中，尼拉帕利维持治疗sBRCAm有显著临床获益（HR，0.27），在BRCAwt中（HR，0.47），此外，BRCAwt但HRR基因突变患者使用尼拉帕利维持治疗，也有临床获益（HR，0.31），BRCAwt且HRRwt患者（HR，0.49）。当BRCAwt且HRRwt患者中，按照HRD评分分层，在HRD阳性及HRD阴性患者中同样可以看到临床获益，HR分别是0.33和0.60。这些结果显示，虽然这些生物标记物有很好的阳性预测价值，但对尼拉帕利维持治疗没有很好的阴性预测价值。 结论：这项对NOVA研究non-gBRCAmut队列回顾性、探索性分析，表明不仅sBRCAm和其他HRRm患者可以从尼拉帕利维持治疗中获益，此外HRD阴性没有HRR突变患者也有临床获益，这可能与卵巢肿瘤中其他基因组、表观遗传或功能改变尚未明确定义有关。 ZEJ201905035 
