淋巴结转移是实体瘤的主要转移途径转移。淋巴结清扫（即切除肿瘤附近的淋巴结组织）可以降低部分肿瘤的转移概率，延长患者生存时间，是大多数实体瘤指南推荐的手术方式。然而，对于晚期卵巢癌淋巴结清扫的利与弊，妇科肿瘤界争论了几十年。2019年2月28日发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的《关于晚期卵巢肿瘤患者淋巴结清扫术的随机试验》论著，是否能为这一争论画上句号？在此，我们邀请华中科技大学附属同济医院妇产科高庆蕾教授对此点评。点击本文开头图片，直达《NEJM医学前沿》微信小程序全文翻译。

昨日，关于卵巢癌初始手术范围的一项多中心、3期随机对照试验（LION）结果在NEJM发表[1]。该研究从2008年12月至2012年1月，共筛查了1895例IIB-IV期的初治晚期上皮性卵巢癌患者，对其中符合研究入组标准即术中完全切除肉眼瘤灶（R0切除）、且临床/影像学盆腔和腹主动脉旁淋巴结阴性的647例晚期卵巢癌患者在术中随机分配至淋巴结清扫组（323例）或不进行淋巴结清扫组（324例）。

经历了淋巴结清扫的患者，中位切除57枚淋巴结（35枚盆腔淋巴结和22枚腹主动脉旁淋巴结）。中位总生存期（OS）为非淋巴结清扫组69.2个月，淋巴结清扫组65.5个月（淋巴结清扫组死亡风险比，1.06；95%CI，0.83-1.34；P=0.65），中位无进展生存期（PFS）两组均为25.5个月。淋巴结清扫组患者发生严重术后并发症更多（如二次开腹手术，12.4%vs 6.5%，P=0.01；术后60天内死亡率，3.1%vs 0.9%，P=0.049）[1]。

两组在无进展生存期和总生存期方面的比较（来源：N Engl J Med 2019;380:822-32）

因此，作者认为，在腹腔内肿瘤肉眼完全切除、术前/术中显示淋巴结正常的晚期卵巢癌患者中，系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫并未延长患者的OS或PFS，且术后并发症发生率更高。

LION研究者曾在2017年美国临床肿瘤学学会（ASCO）年会报告过LION的结果。历时近两年，其结果终于在NEJM正式发表。ASCO报告的研究结果与此次全文报告是一致的。

ASCO报告后，国内外专家对这一结论就热议不断。Future Oncology曾发表编者按“LION研究证据足够充分了吗？”，并认为该研究结果仍然应该被慎重解读[2]。这是因为：Panici等2005年曾在J Natl Cancer Inst上报道了系统性淋巴结切除能提高晚期卵巢癌患者满意肿瘤细胞减灭术后的PFS，但OS并无差异的结果[3]；而AGO对3项前瞻性研究（AGO 3、5、7）中的1924例患者进行综合回顾性分析，结果表明切除临床阴性的盆腔和腹主动脉淋巴结对满意肿瘤细胞减灭术的晚期卵巢癌患者有潜在OS获益[4]。尤其是对残余肿瘤体积>1cm的患者，淋巴结清扫的OS获益达到统计学显著性（HR=0.85；95% CI，0.72-1.00；P=0.0497)。显然，这两项结果与LION的研究结果明显相悖之处。

然而，当我们审慎地研究这篇发表于JNCI的研究，发现也具有一些争议：1）该研究对研究中心并未进行手术操作质量的评估，也未做到术中随机分组；2）研究对比的是晚期卵巢癌系统性淋巴结清扫和仅清扫肿大淋巴结对患者是否获益的问题，而不是是否需要做淋巴结清扫的问题；3）其中2/3的患者术后评估仍有达到1cm的肉眼残余瘤灶，使得对患者预后的评估不仅仅是清扫淋巴结这一单一因素，也包括了肿瘤本身的影响。另外， AGO 3、5、7三项研究的目的旨在评估术后紫杉醇化疗方案的疗效和安全性，同时也回顾性分析了淋巴结清扫这部分数据。那么，是否仍然存在忽略了手术操作异质性的问题？更何况，回顾性分析的循证医学等级不如前瞻性研究高。

这里，虽然LION研究是一项非常好的RCT研究，其设计严谨、证据充分、结论可靠，为指南提供了A级证据。然而，LION研究是否能终结对晚期卵巢癌是否应该进行淋巴结清扫的问题，我们还需要更加慎重的推而广之。该研究确实留给我们一些思考：

1. 该研究设计得出的结论是：晚期卵巢癌患者，术中达到肉眼无残灶（R0切除）且淋巴结阴性的，可以不进行盆腔/腹主动脉旁淋巴结清扫。这样的结论，显然不适合将其结果扩大到所有晚期卵巢癌患者中，更不适合扩大到所有卵巢癌患者。

2. 手术相关的随机对照临床研究怎么执行？怎样回避研究者/手术医生在选择患者及执行手术过程中的主观因素？LION研究为我们提供了榜样。

目前，中国的临床多中心研究也在如火如荼地进行。如何针对指南中不清楚/证据不充分之处，高质量地设计和完成临床试验，为国际指南提供Ⅰ类证据，而最终在指南中体现中国研究者的贡献呢？这里，LION研究值得我们学习和借鉴。

1. 严谨的实验设计：LION研究目的非常明确，回答晚期上皮性卵巢癌患者术中R0切除、淋巴结阴性的情况下，是否需要做淋巴结清扫？因此研究者剔除了影响预后的其他因素，而只考虑淋巴结清扫与否这一单一因素，使得研究更具有可比性。

2. 尤为值得我们学习的是其严格的质量把控：
1） 研究者资质的标准化评估：

① 在参加临床试验前12个月，各分中心研究者需提供手术和病理资料，证明其能够熟练完成系统性淋巴结操作且切除足够数目的淋巴结；

② 术前1天对疑有晚期卵巢癌患者的注册登记，否则不予随机入组。因为这反映了研究者能否按照临床标准进行临床实践的能力，同时也避免了术者术中选择的偏倚。

2） 首次引入术中随机入组的概念，也就是当术者术中完成晚期卵巢癌的R0切除术，且按照要求由腹股沟韧带打开后腹膜至肾血管水平，探查未发现阳性淋巴结后打电话，进入随机分组。

3） 参加临床研究的各个中心实力相当：实验保证了至少每个参加中心有1例患者进入随机分组，而且在高入组中心（≥21例患者随机入组）对比低入组中心（<20例患者随机入组）中，约55% vs="" p="">0.05）进入随机分组。

4） 高质量的手术和术后治疗的标准化：34.3%的晚期卵巢癌患者术中达到R0切除。完成的手术方式包括双附件切除、大网膜切除、90%患者接受了部分腹膜切除（盆腔、结肠周围区域、横膈部位）、50%的患者进行了胃肠道切除、脾切除、部分肝门/小网膜切除、部分胰腺切除、部分肝切除和胸膜切除，淋巴结清扫组中位切除57枚淋巴结（35枚盆腔淋巴结和22枚腹主动脉旁淋巴结），超出了既往的报道；而术后淋巴结清扫组中80.5%的患者以及83.9%的非淋巴结清扫组患者接受了卡铂联合紫杉醇加或不加贝伐单抗的后续全身化疗。

3. 确切的实验数据：
1） 淋巴结清扫组和非淋巴结清扫组中基线基本一致。

2） 依赖高质量的手术（更高的R0切除率）和标准的术后化疗，以及各研究中心参与临床研究的经验，R0切除的患者获得较以往报道的晚期卵巢癌更好的预后，中位PFS超过25个月，而中位OS超过5年。

4. 可靠的实验结果：
1） 晚期卵巢癌术中R0切除、淋巴结正常的患者不做淋巴结清扫较做淋巴结清扫有更好的预后。

2） 尽管清扫淋巴结组中55.7%的患者淋巴结（+），仍然没有生存获益。

3） 淋巴结清扫组患者发生二次开腹手术和术后60天内死亡等严重术后并发症发生率较非淋巴结清扫组显著增多。

5. 令人信服的结论：
晚期卵巢癌术中R0切除、淋巴结正常的患者，系统性盆腔/腹主动脉旁淋巴结清扫与不进行淋巴结清扫相比，不改善预后，而带来更高的术后并发症。

随着近年来新型分子靶向药物和免疫治疗的开发应用，一些严重危害人类健康的恶性肿瘤病死率，如肺癌、肝癌和淋巴瘤等，已有明显改善。但卵巢癌患者的5年生存率长期徘徊在30%。它的早期难诊断、广泛转移难根治及继发耐药难解决是导致卵巢癌预后差的主要原因。

笔者作为一名妇科肿瘤医生，深知卵巢癌患者的不幸，医者的窘迫及研究和诊治的举步维艰。NEJM的这篇《关于晚期卵巢癌术中淋巴结清扫的随机试验》研究，给我们提供了关于手术相关的临床研究设计的范本。我们临床医生应该深入学习和思考，设计更多更高质量的临床试验，来改善卵巢癌的诊疗现状、提高患者的生活质量。中国有很好的数据资源，各中心可以联合起来建立卵巢癌大数据平台，在此基础上，评估资质好的医院进行强强联合，设计质量高的RCT研究，做一些尝试和突破，为国际指南提供中国研究者的数据。

作者介绍

高庆蕾，教授，主任医师，博士生导师。华中科技大学同济医学院附属同济医院妇科肿瘤专科副主任。留美博士后。“万人计划”科技创新领军人才，“荣耀医者”，湖北省妇科肿瘤学会常务委员，国家精准医学专家库专家。长期从事妇产科临床、教学和科研工作，对妇产科常见病、疑难病诊疗具备较深厚的理论功底和丰富的临床经验，擅长妇科恶性肿瘤及困难的子宫内膜异位症腹腔镜微创手术治疗。主持国家自然科学基金5项，获得国家科技部和湖北省重大专项等多项基金的支持。在国内外发表论文120篇，其中SCI论文77篇，以通讯/第一作者发表J EXP MED，Nat Commun，Autophagy，Clin Cancer Res和Cancer Res等国际权威SCI论文48篇。

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