近期一项纳入4515例卵巢癌患者的真实世界数据评估了卵巢癌患者发生脑转移的风险，并评估BRCA突变是否会增加这种风险。由这篇文章，和各位分享卵巢癌脑转移与BRCA之间的相关及可能的治疗策略。 谢幸 教授 浙江大学医学院附属妇产科医院教授、主任医师、博士生导师
中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员
人民卫生出版社国家规划教材《妇产科学》5年制（第8版，9版）主编
从事妇产科临床、教学及科研工作，以妇科肿瘤为主要研究方向
卵巢癌发生脑转移整体发生率低，但一旦发生缺乏有效的治疗手段，预后不佳1
- 卵巢癌患者发生脑转移并不常见，在以往的报道中，发生率大约为0.3%~11%。这项真实世界数据中同样发现1%的卵巢癌患者，发生了脑转移的情况。此外，随着治疗手段的改善、PARP抑制剂等新型治疗的出现，整体预后获得改善，脑转移的发生率正在逐渐增加，值得引起重视。更为严峻的是，一旦卵巢癌患者发生脑转移，从诊断脑转移至总体中位生存时间仅为7.16个月（图1），预后不佳。
BRCA突变卵巢癌患者相比非突变患者，发生脑转移风险增高达到4倍，值得广泛关注1,2。
- - 携带有BRCA突变卵巢癌患者相比非突变的患者更易发生脑转移。有3%的BRCA突变的患者出现脑转移，而在非BRCA突变的患者中仅有0.6%的患者出现脑转移。诊断卵巢癌5年后出现脑转移的风险在BRCA突变人群中是5.7%，而非BRCA突变人群为1.4%，相差达到4倍。（图2）
- 以往的观念可能认为因为BRCA突变的患者预后更佳，生存时间长，有效治疗手段更佳，所以由于长生存而带来脑转移的风险增高。但是，事实并非如此。该项大样本的研究中，发现对于携带BRCA突变的患者，更早的发生了脑转移的情况，比非BRCA突变的患者提前了8个月的时间出现脑转（27个月 VS 35个月），并且患者更为年轻（60岁 VS 63.5岁）。由此可见，脑转移的出现在BRCA突变人群中更早、更年轻。
- 此外，乳腺癌中约13-30%的患者会出现脑转移，BRCA突变存在于5-10%的乳腺癌患者，同样发现携带脑转移多见于BRCA基因突变的患者（15% VS 2.5%）。胰腺癌与非小细胞肺癌中同样存在这种现象。
- BRCA突变与脑转移间机制的理解非常有限，BRCA功能缺失是造成脑转移的因素之一。脑转移灶的活检发现，可能因为BRCA1或BRCA2等多个基因异常相关，如TP53，ATM，CHEK2，在DAN修复中发挥重要作用。
针对高脑转移风险患者的药物选择之道，预防刻不容缓3
- 对于脑转移高风险的患者优选透过BBB能力强的药物，是合理的治疗策略。尼拉帕利是一类PARP抑制剂，已被国内外多项指南推荐作为卵巢癌维持治疗的标准疗法之一。在临床前研究中发现尼拉帕利能够透过血脑屏障，在脑组织中维持有效的抗肿瘤活性相应的药物浓度。尼拉帕利具有很高的膜通透性，正是由于这一机制，使得药物可以绕过在脑毛细血管中表达强烈的p -糖蛋白外排泵。尼拉帕利在BRCA2突变型人胰腺癌颅内异种移植模型中的显示出强效抑制肿瘤生长的作用（图3）。
总结
尽管卵巢癌脑转移并不常见，但在这些患者中，尤其是携带BRCA突变的患者，应该考虑发生脑转移的可能性。随着新的治疗方案总体生存期获得改善，更应强调预防，优选可以跨越血脑屏障的药物，为卵巢癌患者的生存保驾护航。
参考文献：
1. Ratner E, Bala M, Louie-Gao M, et al: Increased risk ofbrain metastases in ovarian cancer patients with BRCA mutations. Gynecol Oncol,2019
2. BalendranS, Liebmann-Reindl S, Berghoff AS, et al: Next-Generation Sequencing-basedgenomic profiling of brain metastases of primary ovarian cancer identifies highnumber of BRCA-mutations. J Neurooncol 133:469-476, 2017
3. SunK, Mikule K, Wang Z, et al: A comparative pharmacokinetic study of PARPinhibitors demonstrates favorable properties for niraparib efficacy inpreclinical tumor models, 2018
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