目前，免疫治疗在多个瘤种中遍地开花，引领了肿瘤治疗的变革。在妇科肿瘤中，免疫治疗的研究相对滞后，但目前已经开展了一些研究探索，且观察到初步的疗效。在本次的SGO大会上，有多项关于免疫治疗的研究报道，分别探索免疫治疗的疗效和肿瘤的免疫图谱，为后续开展更多免疫治疗研究以及如何优化患者疗效，提供重要研究数据。 刘继红 教授 中山大学附属肿瘤医院
中山大学肿瘤防治中心妇科主任
宫颈癌诊治单病种管理首席专家
中华医学会妇科肿瘤学分会（CSGO）副主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组副主任委员
广东省医学会妇产科学分会主任委员、妇科肿瘤学组组长
（一）免疫治疗在妇瘤中的初步探索
KEYNOTE-100研究评估了帕博利珠单抗治疗复发性卵巢癌。
这是一项II期，包含2个队列的研究。入组了376例复发性晚期上皮样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，ECOG PS评分0-1分。队列A入组285例患者，要求患者既往接受过1-3线治疗，PFI或TFI 3-12个月；队列B入组91例患者，要求患者既往接受过4-6线治疗，PFI或TFI >=3个月。主要研究终点为ORR；次要终点包括疗效持续时间、DCR、PFS、OS和安全性。
总体人群中，患者的中位年龄为61岁，大多数（64%）患者的ECOG PS评分为0分。最常见的组织学类型为高级别浆液性卵巢癌，占75%（283例）。既往接受过1、2、3、4、≥5线治疗的患者分别占23%、32%、21%、11%和13%。PFI/TFI为1-3个月、3-6个月、6-12个月和>12个月的患者分别占8%、47%、40%和5%。在总体人群中，独立评估委员会评估的ORR为8%，队列A和队列B患者的ORR分别为7.4%和9.9%。总体人群的疗效持续时间为8.2个月，队列A和队列B患者的疗效持续时间分别为8.2个月和未达到。
36.7%的患者出现靶病灶的缩小，亚组分析显示，CPS评分≥10分的患者，ORR更高。。
患者的中位至疗效缓解时间为2.1个月，中位疗效持续时间为8.2个月，65.5%出现疗效缓解的患者，疗效持续时间≥6个月。生存分析显示，队列A和队列B患者的中位PFS均为2.1个月；队列A的中位OS尚未达到，队列B的中位OS为17.6个月。
根据PD-L1表达进行疗效分析，结果显示CPS<1，≥1和≥10分的患者分别为107、147和60例，3组患者的ORR分别为3.7%、10.2%和16.7%；队列B中CPS<1，≥1和≥10分的患者，ORR分别为8.8%、10.0%和18.2%。总体人群中，CPS<1，≥1和≥10分的患者，ORR分别为5.0%、10.2%和17.1%。PD-L1表达的CPS评分可以很好的预测患者的疗效。研究者同时分析了T细胞GEP与疗效的关系，共83例患者的T细胞GEP可知，结果显示，疗效取得缓解的患者对比未缓解患者，GEP评分显著更高。AUC曲线分析显示，CPS评分和T细胞GEP预测患者疗效的性能一致。此外，研究者还评估了治疗有响应患者和无响应患者的HRD评分，两组无显著差异。BRCA突变状态也与患者的疗效无显著关系。CA125水平变化与影像学缓解程度一致。
安全性分析显示，任意级别的不良事件（AE）发生率为73.1%，最常见的AE为乏力、恶心、食欲减低、甲状腺功能降低、腹泻等；3-4度的AE发生率为19.7%，常见的3-4度AE为乏力、贫血、结肠炎等。常见的免疫相关AE包括甲状腺功能减低、甲亢、严重皮肤反应、输液反应等。
这一研究经过16.9个月的中位随访，结果证实帕博利珠单抗用于复发性卵巢癌化患者，显示出中等的抗肿瘤疗效，ORR为8%，各亚组患者均观察到疗效。中位疗效持续时间为8.2个月，65.5%的患者疗效持续时间≥6个月。生物标志物分析显示，PD-L1表达的CPS评分和T细胞GEP可以预测帕博利珠单抗单药治疗的疗效；而HRD标志物与疗效无相关性。安全性分析未观察到新的AE。
Abstract 32铂类耐药卵巢癌患者，免疫联合化疗初显疗效
本研究旨在铂耐药的复发上皮性卵巢癌患者中评估帕博利珠单抗联合顺铂和吉西他滨化疗的效果。患者接受6个周期的吉西他滨750 mg/m2+顺铂30 mg/m2，第1和8天用药，21天为一周期。在化疗第3-6个周期的第1天联合使用帕博利珠单抗200mg，IV；并在第7-34个周期给予帕博利珠单抗200mg单药维持治疗。在整个治疗过程中，对有症状的非靶病灶进行姑息放疗。采用RECIST 1.1标准进行疗效评价，分别在治疗第2、4、6、9周期和之后每3个周期进行评价。
主要终点为客观缓解率(ORR)，定义为取得完全缓解(CR)和部分缓解(PR)；临床获益率(CBR)定义为CR、PR和疾病稳定(SD)。疗效缓解时间定义为缓解至进展(PD)的时间。研究采用两阶段设计，中期分析在18例患者可评估疗效时进行，总样本量为25例。
共筛查26例患者，其中19例符合入组标准并接受研究方案治疗，14例目前可以进行疗效评价。1例CR (7%)，7例PR (50%)，4例SD (29%)，2例PD (14%) (ORR = 57%；CBR = 86%)。患者的中位PFS为5.35个月(范围：1.2–17.3)。中位DOR为3.5个月(范围：0.6–6.6)。
在所有患者中，CA125水平与疗效相关，缓解时CA125下降，进展时CA125上升。在4例接受姑息性放疗的患者中，1例为复发性卵巢透明细胞癌（OCCC），随着CA125逐步下降至正常水平，RECIST标准评价，患者由SD改善为PR，且疗效持久(目前已经接受第24个周期治疗)。帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂化疗未观察到新的安全性事件。这一研究结果证实，吉西他滨和顺铂联合帕博利珠单抗方案耐受性好，且在复发性铂类耐药的卵巢癌中观察到一定的疗效。1例复发性OCCC患者，在接受单药帕博利珠单抗维持治疗期间，对有症状的非靶病灶进行姑息放疗，似乎表现出远隔效应(除了放射野外，其他病灶也出现缓解)。
Abstract 33 免疫单药治疗子宫内膜癌
GARNET是一项正在进行的I/II期研究，正在评估dostarlimab作为一种单药疗法治疗晚期实体瘤的疗效。该研究包括一项基于体重的剂量递增研究（第1部分）和一项固定剂量安全性研究（第2A部分），这2部分研究均已完成。这些研究结果用于确定推荐的II期剂量（RP2D：前4个疗程每3周一次500mg[500mg Q3W]，之后每6周一次1000mg[1000mg Q6W]）。研究的第2B部分包括4个扩展队列：MSI-H子宫内膜癌、MSI-H非子宫内膜癌、MSS子宫内膜癌、非小细胞肺癌（NSCLC）。
GARNET是迄今为止在晚期或复发性MSI-H和MSS子宫内膜癌患者中评估抗PD-1单药疗法的最大一项研究，共分析了125例患者，其中41例MSI-H（33%）、79例MSS（63%）、5例MSI状态未知（4%）。研究中，患者接受dostarlimab 500mg Q3W治疗4个疗程，之后为1000mg Q6W，直至病情进展。关键结果如下：
根据中心实验室二代测序（NGS）的结果确定MSI状态。在含铂化疗期间或化疗后病情进展的复发性或晚期EC患者中，无论MSI状态如何，dostarlimab单药治疗均表现出临床意义的缓解率。采用肿瘤免疫治疗相关评价标准irRECIST评价，整个群体、MSI-H群体、MSS群体中的客观缓解率分别为30%、49%、20%，疾病控制率分别为53%、63%、47%。
在数据截止时，84%的缓解者仍在接受治疗，89%的缓解者（33/37）已接受治疗超过6个月，49%的缓解者（18/37）接受治疗超过一年。MSI-H和MSS队列的缓解持久性相似。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。所有缓解均采用irRECIST标准评估。
安全性方面，125例患者中有88例（70.4%）发生至少一次治疗相关的不良事件（TEAE）。Dostarlimab最常见TEAE为疲劳（14.4%）、腹泻（12.8%）和恶心（12.0%）。总体而言，5.6%的患者经历了3级或更高级别的免疫相关、治疗相关不良事件。未发生治疗相关不良事件导致的死亡。
Abstract 34 atezolizumab联合贝伐珠单抗治疗晚期宫颈癌的初步探索，疗效中等
这一II期多中心单臂研究旨在评估atezolizumab联合贝伐珠单抗治疗晚期宫颈癌的疗效。主要终点为RECIST v1.1标准评价的ORR，次要终点包括PFS、OS、安全性和一系列转化研究指标。研究入组复发或转移性既往接受过1-2线含贝伐珠单抗方案治疗的宫颈癌患者。患者接受贝伐珠单抗15 mg/kg IV，q3w联合atezolizumab 1,200 mg IV，q3w。采用Simon二阶段设计，10例患者中若2例取得缓解则进入第二阶段。
共入组11例患者，10例可评价疗效。这些患者中，2例(20%) 取得未确认的PR；5例SD，3例(30%)PD。1例患者取得持久稳定长达6个月，见下图。中位PFS为2.9个月，中位OS为9个月。
8例(73%)患者观察到3–4度不良事件； 3例(27%)患者出现治疗相关的3度毒性，包括1例患者出现与atezolizumab相关的蛛网膜炎、感觉神经性听力损失和下肢无力；1例患者出现与贝伐珠单抗相关的3度血栓；另1例出现直肠出血伴贫血。这一II期研究在晚期宫颈癌中评估了atezolizumab联合贝伐珠单抗治疗的疗效和安全性，患者取得中等临床获益，mPFS为2.9个月，未观察到确认的缓解。研究将继续进行，扩增至第2阶段，并探索与临床获益相关的潜在生物标志物。
小结
上述几项研究报道了免疫检查点抑制剂单药或联合治疗，用于妇瘤患者的疗效和安全性。这些初步的研究探索提示免疫治疗在这类患者中具有一定的前景，安全性尚可，且有可能为后线化疗带来正面影响。后续需要进行更多的研究探索，评估免疫治疗的潜在疗效预测标志物和联合免疫治疗，以期进一步优化患者的治疗。
（二）探索妇瘤患者的免疫特征，助力免疫治疗
Abstract 63(Featured Poster) BRCA突变患者PD-L1表达高
本研究旨在评估BRCA1/2胚系突变上皮样卵巢癌的PD-1/PD-L1表达。结果显示，在BRCA1/2突变相关的原发性卵巢癌患者队列中，PD-1/L1表达率较高，尤其是BRCA1突变患者。这一数据提示，这类患者中有很大一部分可能适合接受PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗。
Poster 1248 化疗上调高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)患者的PD-L1表达
本研究对比化疗前后高级别浆液性卵巢癌肿瘤组织中淋巴细胞密度和蛋白表达变化。结果提示，化疗不会导致整体免疫细胞群的统一变化，但会导致部分亚型的变化。BRCA突变患者化疗后PD-L1表达上调提示这类患者适合接受免疫治疗。一种经典的CD28家族共刺激分子ICOS (Inducible CO-Stimulator)表达主要鉴于非调节性T细胞，这为ICOS激动剂治疗HGSOC提供依据。
Poster 1123 MSI高级别子宫内膜样癌共表达大量的免疫检查点
这一探索性分析旨在评估免疫检查点在子宫内膜癌中的表达情况。结果显示，MSI的高级别子宫内膜样癌共表达大量的免疫检查点，尤其是CTLA-4和PD-1，提示多靶点免疫治疗可能是一个潜在治疗选择。
Poster 1209 宫颈癌患者中检测到多个免疫检查点高表达
这是一项小型探索性研究，旨在描述宫颈癌患者中免疫检查点抑制剂的表达情况。研究结果提示宫颈癌组织表达大量的免疫检查点，为免疫检查点抑制剂联合治疗提供理论依据。相比于子宫内膜癌，宫颈癌患者中多个免疫检测点表达水平显著增高。
Poster 1311 卵巢癌患者中，融合基因与纳武利尤单抗的抗肿瘤疗效相关
这项II期研究评估了纳武利尤单抗治疗复发性卵巢癌，疾病控制率为45%，包括2例晚期缓解的患者。本研究分析这些卵巢癌患者的测序组和转录组数据，探索抗肿瘤活性的潜在标志物。研究显示卵巢癌患者中，纳武利尤单抗的疗效与融合基因数目显著相关(P = 0.0003，敏感度86%，6/7；特异性100% ，10/10)。这一研究是第一项描述肿瘤融合基因的研究，可能为卵巢癌抗PD-1/L1治疗提供临床有意义的、新的预测标志物。
Poster 2429微卫星稳定型子宫内膜癌患者中，PD-L1高表达者复发风险更低
本研究旨在评估微卫星稳定的子宫内膜癌患者中PD-L1表达的意义。研究发现，在微卫星稳定的子宫内膜样癌患者中，部分PD-L1高表达，且伴大量CD3+和CD8+ 肿瘤相关淋巴细胞浸润。有意思的是，这些患者尽管表现深度子宫基层浸润和LVSI，但并未出现肿瘤复发。在给I期患者决策是否进行辅助治疗时，通常会考虑这些特征，因此，明确PD-L1表达和微卫星不稳定状态有助于评估患者的复发风险，同时也有助于筛选可能从免疫治疗中获益的微卫星稳定型患者。
小结
上述研究对妇瘤患者的肿瘤组织进行检测，探索相关免疫检查点标志物的表达和基因特征，为后续免疫治疗的研究提供理论依据。
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