历经25年探索，PARP抑制剂终于使得靶向DNA损伤修复成为肿瘤治疗重要篇章。FDA已经获批了3个PARP抑制剂（尼拉帕利、奥拉帕利、rucaparib）用于卵巢癌的维持治疗。此次SGO大会上，针对如何优化PARPi的基因检测、临床应用和潜在联合方案的探索，成为本次会议的热点话题。 崔恒 教授 医学博士，主任医师，博士生导师
北京大学人民医院妇科肿瘤中心主任
中华医学会妇科肿瘤学分会副主任委员
妇产科学分会妇科内镜学组成员
中国老年学和老年医学妇科委员会副主任委员
中国医药生物技术协会理事
卫生部合理用药专家委员会抗肿瘤药物专业组成员
第一篇：卵巢癌PARP抑制剂相关标记物检测
BRCA检测及时做、准确、胚系和体系都有临床决策价值
摘要号12953：评估胚系与体系检测的成本效益
- 胚系检测更有效，但成本更高
- 肿瘤检测的成本更低，若敏感性高> 97%，则具有成本效益
摘要号13307：前瞻性评估胚系和体系BRCA检测(n = 43)
- 在42%的病例中，当胚系阴性或未明时，体系检测能提供更多的信息（图1）
- 基因检测影响了23.3%的患者的临床决策
摘要号2527：中国卵巢癌患者具有独特的基因突变谱（北京协和医院）
- 62例卵巢癌患者接受21个基因检测（BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BRIP1, TP53, PTEN, STK11, CDH1, ATM, BARD1, MLH1, MRE11A, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, PMS1, PMS2, RAD50和RAD51C）
- 共发现64个基因变异：19个胚系和54个体细胞突变，12个患者同时携带胚系和体细胞变异
- 17例(27.4%) 患者携带BRCA1/2 突变，包括14例胚系突变和3例体细胞突变。同时检测到PALB2, CHEK2, RAD51C和STK11胚系突变
- 在体细胞突变分析中，TP53是最常见的致病性或可能致病性突变，在上皮性卵巢癌中的突变率为56.5% (35/62)。同时发现其他10个基因存在体细胞突变，包括BRCA1, BRCA2, PTEN和ATM。
- 未观察到携带胚系突变基因的患者同时存在体细胞的二次打击突变
- 配对血和组织标本中，BRCA1(A), BRCA2 (B)和PTEN (C)基因的胚系和体细胞突变情况（图2）。
图1. 胚系和体系测序结果
图2. 胚系和体系BRCA1(A), BRCA2 (B)和PTEN (C)基因突变情况
第二篇：PARP抑制剂全程治疗：再治疗初探
PARPi再次治疗复发性卵巢癌显示一定疗效（Scientific Plenary VII）
- 既往经PARP抑制剂治疗并非提示后续PARP抑制剂治疗耐药（图3）
- 初始PARPi的毒性与再次PARPi治疗的毒性无显著相关性
- 有待进一步前瞻性对照研究分析获益与安全性
图3：PARPi1和PARP2的缓解情况
第三篇：PARP抑制剂联合治疗策略探索
PARPi+抗VEGF：
尼拉帕利联合贝伐珠单抗的研究初步显示疗效（AVANOVA）
Cediranib + 奥拉帕利 (铂敏感)
- 与单独使用奥拉帕利相比，cediranib/奥拉帕利组显著延长PFS(16.5 vs. 8.2 mos, HR 0.50;p = 0.007)
- 按gBRCA分层:
1、gBRCA WT: 显著改善PFS (23.7 vs 5.7 mos, p = 0.002)和OS (37.8 vs 23.0 mos, p = 0.047)
2、gBRCA mut: 两组之间的PFS和OS相似
- 最常见的3/4级不良事件：疲劳、腹泻和高血压
PARPi+抗PD-1/L1：
TOPACIO：尼拉帕利联合Pembrolizumab治疗铂耐药卵巢癌，ORR=25%
MEDIOLA：奥拉帕利联合Duralumab治疗铂敏感、gBRCA突变卵巢癌，ORR=72%
临床前探索性研究：
Feature Poster Session 66 PARPi与pan-HER抑制剂联合，在HER2过表达型子宫浆膜癌（USC）的探索
- 奥拉帕利联合来那替尼治疗对比单药对HER2扩增细胞系，显示出更强的抗肿瘤活性
Poster Session 1212 PARP和PI3K-akt-mTOR 抑制剂联合在妇瘤治疗中生物标志物探索
- 治疗前细胞增殖活性高(CCNB1, CDK1和PLK1蛋白高表达)与奥拉帕利+vistusertib耐药相关
- mTOR和诱导DNA损伤检查点活性(磷酸化CHK1, -WEE1和-CDC2高表达)下调，对奥拉帕利+ capivasertib 治疗有响应与适应性反应相关
- 治疗前高RTK活性(磷酸化HER3, -EGFR, -IGFR, -MET高表达)和治疗过程中AKT独立的mTOR通路的活化与耐药相关
Poster Session 1330 NR4A1 抑制剂增敏PARPi治疗HR完整型卵巢癌
Poster Session 2504 卵巢癌中PARP抑制剂与DNA脱基化制剂联合使用具有协同作用
- 奥拉帕利与DNA脱基化药物，即DNA甲基化和甲基化转化酶抑制剂5-氮杂胞苷联合用于卵巢癌细胞模型具有协同抗肿瘤效应
Poster Session 2508 BRCA2突变卵巢癌上调STAT3信号通路，PARP抑制剂联合STAT3和肿瘤干细胞抑制剂策略
总结
卵巢癌标记物检测指导下的治疗成为临床治疗的趋势，尤其针对一线人群，BRCA突变可以用于筛选PARPi初始维持治疗的优势人群，应及时、精准检测，未来可进一步探索BRCA胚系或体细胞突变在不同人群中的发生率，评估基因指导下治疗的可行性，为卵巢癌患者的精准治疗增加证据。
目前FDA已经获批3个PARPi（尼拉帕利、奥拉帕利、rucaparib）用于all comer铂敏感复发性卵巢癌的治疗，这也意味着真实世界临床中将会有越来越多的患者接受多线PARPi治疗。一项来自真实世界的数据，分析第二线PARPi治疗中获益的患者特征，为临床上决策患者是否应该再行PARPi治疗提供了依据。
未来，PARPi联合免疫或抗血管生成是临床研究热点的探索方向，此外多项临床前探索，在临床前模型中评估PARP抑制剂联合治疗的作用机理及最有效获益人群，为后续临床转化研究提供重要参考依据。
参考文献：
1.Walsh., Gyne Onc 2015;137(2):343
2.SGO 2019: abstract 12953, 13307, 2527, Scientific Plenary VII,Feature Poster Session 66, 1212, 1330, 2504, 2508
3.Liu et al., 2014; Lancet Oncology
4.Liu et al; Annals of Oncology 2019
5.Konstantinopoulos P, ASCO 2018
6.Drew et al., 2018. Gyne Onc. 149(Suppl 1): 246-247
Penson et al., Annals of Oncology (2018) 29 (suppl_8): viii133-viii148. 10.1093/annonc/mdy279
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