BRCA检测的意义

1） 诊断、预测治疗价值和判断预后，BRCA阳性患者从PARPi治疗中获益机会更高；

2） 遗传咨询。

PARPi与HRD的关系

根据“合成致死”的原理，PARPi可以在所有的HRD肿瘤细胞中发挥作用，不仅仅限于BRCA1/2基因突变。目前PARPi适应证中的“铂敏感”的概念即与HRD密切相关，即所有的铂敏感患者能够从PARPi的维持治疗中获益。

评价HRD的方法

1） HR修复相关基因胚系突变的筛选；

2） HR修复相关基因的体系突变筛选；

3） “基因组瘢痕（scar）”所表示的HRD引起的基因组不稳定。

这些检测方案各有优缺点，选择一种方案时另一种方案可作为补充。今后对PARPi的研究应继续探索不同检测方案在评估HR方面的临床应用价值。

目前有两种主要方法来确定可能对PARPi敏感的肿瘤患者。第一种方法是检测BRCAm或HRRm来确定HRD的原因。第二种方法是通过HRD对细胞基因组产生影响的表征，直接确定HRD导致的结果，例如基因组scar和临床治疗中对铂类的敏感。

PARPi维持治疗研究进展与思考

1)  对于新诊断的晚期卵巢癌，PRIMA、SOLO-1、PAOLA-1研究结果显示出PARPi用于卵巢癌一线维持治疗给患者带来了显著获益。

PRIMA是首个PARPi单药用于所有卵巢癌患者一线维持治疗的前瞻性、国际多中心、随机对照、III期临床研究，研究纳入有高复发风险的高级别浆液性或子宫内膜样III/IV期卵巢癌，无论BRCA突变与否、HRD+/HRD-均入组，排除III期PDS术后达到R0的患者。

研究结果示，不同生物标记物患者，尼拉帕利单药一线维持均获益。HRD亚组临床获益相似，BRCAm患者mPFS 22.1月 vs. 10.9月（HR=0.40，95%CI 0.27-0.62，p＜0.001）, BRCAwt患者mPFS 19.6月 vs. 8.2月（HR=0.50，95%CI 0.31-0.83，p=0.006）；HRD阴性亚组mPFS 8.1月 vs. 5.4月（HR=0.68，95%CI 0.49-0.94，p＜0.02），预设的OS中期分析显示第2年生存率Niraparib 81% vs. 安慰剂59%。

2)  对于铂敏感复发卵巢癌，NOVA、Study19及ARIEL3研究均证实，无论是否有BRCA突变，PARPi维持治疗可以显著延长患者PFS。最近一项Meta分析提示，在复发卵巢癌的维持治疗中，PARPi疗效显著优于抗血管生成药物。

3)  PARPi是否能取代化疗？

从AVANOVA2、SOLO3、CLIO研究等数据来看，PARPi相较于非含铂化疗有一定优势，对于是否能够取代含铂化疗，期待未来更多的研究数据来解答该问题。

4)  BRCA未突变患者能否从PARPi治疗中获益？

尼拉帕利的卵巢癌一线维持PRIMA研究及二线维持NOVA研究，均显示Niraparib单药维持可使所有患者不同程度获益，无论BRCA或HRD状态；PAOLA-1研究也显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗的获益人群扩大到了HRD阳性患者，而不仅仅限于BRCA突变患者。

结语

HRD在卵巢癌中的发生率比较高，进一步了解HRD可使更多的患者受益于PARPi的治疗。评价HRD的最佳方式依然有待确定，这对于PARPi的临床应用价值至关重要。

目前，正在开展的利用PARPi联合细胞毒化疗药物、血管生成抑制剂、MEK抑制剂和免疫疗法的临床研究，基于有条件的“合成致死”来克服耐药性问题。这些联合疗法可以提高PARPi的治疗应答，在HRD阴性的患者也有着令人鼓舞的临床结果，最终可以进一步扩大从PARPi中获益的人群。随着PRIMA和PAOLA-1研究的问世，PARPi在卵巢癌的临床研究更加深入，将极大改善卵巢癌患者的预后。

基于“合成致死”新突破和对HRD的深入认识，PARPi用于一线维持治疗有可能使卵巢癌成为临床治愈的恶性肿瘤。

参考文献：张国楠，黄建鸣. BRCA、HRD与PARP抑制剂：卵巢癌临床研究中的相关问题与思考.中国实用妇科与产科杂志, 2020 (1): 40-44.