2019年6月15-16日，第六届（2019）妇科肿瘤国际论坛大会在长沙市隆重召开。近年来，在卵巢癌的诊治领域，尤其是以PARP抑制剂为代表的靶向治疗方面，取得标志性进展。在此妇科肿瘤学术热议精彩纷呈之际，OC资讯特邀湖南省肿瘤医院王静教授作为我们的学术主持，就PARP抑制剂在复发性卵巢癌治疗相关问题，特别专访重庆大学附属肿瘤医院周琦教授和北京协和医院的潘凌亚教授。
1.王静教授：2019 ASCO大会的Oral环节中，卵巢癌领域有3篇PARP抑制剂相关的研究。其中AVANOVA和SOLO3均针对铂敏感复发卵巢癌的治疗进行探索，引起了很多关注与讨论，首先请潘教授介绍一下这两个研究的概况。
周琦教授：无论对于卵巢癌一线治疗还是复发性卵巢癌，“化疗+PARP抑制剂维持治疗”一直是目前的标准治疗方案，而这两项研究均为PARP抑制剂治疗铂敏感复发性卵巢癌的研究，这也是其重要研究意义所在。
AVANOVA2是一项开放的II期临床研究，旨在比较尼拉帕利（300mg/天，QD）+贝伐珠单抗（15mg/kg，q3w）联合治疗 vs 尼拉帕利单药（300mg/天，QD）治疗铂敏感复发上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的疗效。
研究结果表明，对于所有入组患者（all comer），尼拉帕利+贝伐珠单抗相比于尼拉帕利单药能显著延长中位PFS（11.9月 vs 5.5月，HR=0.35），患者复发风险降低了65%。
另外，该研究从三个角度进行了分层分析，首先是化疗间隔的分析。众所周知，无化疗间期越长代表患者对于治疗的反应越好。该分层分析把无化疗间期分为两组，一组为6-12个月（相对敏感）和>12个月（绝对敏感），结果发现无论无化疗间期如何，尼拉帕利+贝伐珠单抗均较尼拉帕利单药显著延长PFS。第二个分层分析是针对同源重组缺陷（HRD），结果显示无论HRD状态如何，尼拉帕利+贝伐珠单抗均较尼拉帕利单药显著延长PFS。第三个分层分析旨在考察BRCA突变对疗效的影响，研究者惊喜地发现BRCA野生型患者从尼拉帕利+贝伐珠单抗中获益更为明显。因为临床上超过75%的患者均为BRCA野生型患者，这一研究结果鼓舞人心，可能为这些患者带来新的治疗选择。
SOLO3是一项验证性、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在考察奥拉帕利 vs 非铂类单药化疗治疗gBRCAm铂敏感复发性卵巢癌的疗效及安全性。该研究主要针对BRAC突变铂敏感复发患者，随机（2：1）接受奥拉帕利（300mg，BID）或研究者选择非铂类单药化疗药物（紫杉醇P; 80mg/m2 D1, D8, D15, D22，每4周一周期，q4w)；拓扑替康（T; 4mg/m2 D1, D8, D15，q4w)；吉西他滨（G; 1000mg/m2 D1, D8, D15，q4w）或PLD（50mg/m2 D1,q4w)直至疾病进展。
研究结果表明，奥拉帕利相比TPC，BICR中位PFS显著延长（13.4 vs 9.2个月，相对风险为0.62，95% CI 0.43-0.91，P=0.013），研究者评估的中位PFS同样显著延长（13.2 vs 8.5个月，相对风险为0.49，95% CI 0.35–0.70，P<0.001），客观缓解率（ORR）也显著提高（72% vs 51%，95% CI 1.40-4.58，P=0.002）。
2.王静教授：感谢潘教授的详尽介绍。接下来有请周教授与大家分享这两项研究的临床意义。
杨佳欣教授：正如潘教授所述，AVANOVA1和AVANOVA2研究是将两种已获批用于复发性卵巢癌维持治疗的靶向药物（尼拉帕利和贝伐珠单抗）进行无化疗联合以评价其疗效的随机对照试验。研究不仅对于all comer患者获益明显（HR=0.35），亚组分析还发现，不管HRD状态如何，铂敏感的化疗间期长短，还是复发卵巢癌接受化疗的线数（不管无化疗间期6~12个月还是大于12个月，不管患者先前只接受过一线还是二线或者更多线治疗），联合组的疗效均优于尼拉帕利单药组，这提示尼拉帕尼+贝伐珠单抗能产生鼓舞人心的协同效应，为铂敏感复发患者带来获益。
而SOLO3研究是针对gBRCAm患者的PARP抑制剂单药与非铂类单药化疗的随机对照研究，前面潘教授提到，无论ORR还是PFS，PARP抑制剂均显著优于非铂类化疗。但是SOLO3研究针对铂敏感复发的gBRCAm患者，却以非铂类单药作为对照，这个研究的设计是否合理值得商榷，另外需要考虑是否要与含铂化疗进行对照。无论如何，该研究仍然给卵巢癌治疗带来启示，对于铂敏感复发卵巢癌，今后的治疗选择会增加除化疗以外的靶向治疗，或者靶向联合治疗取代化疗。
另外，两项研究给我们以启示的同时也带来了挑战。首先，对于双药靶向治疗，哪些人群能达到1+1>2的效果？第二个挑战是铂耐药复发患者的治疗选择较少，目前铂敏感患者能从PARP抑制剂单药治疗中获益，而铂耐药患者未来是否也能选择靶向治疗？第三个挑战，AVANOVA1和2研究的初步结果显示双药靶向治疗的副反应可控，在今后的大规模研究中其安全性是否仍然良好？值得期待。另外，中国人群的疗效和安全性又是如何？尼拉帕利剂量是否一定要用到300mg/天？是否需要考虑患者体重、血小板基数等因素？
从相关临床研究网站我们还看到另一项双靶向联合治疗的研究study4，study4是奥拉帕利联合西地尼布治疗铂敏感复发卵巢癌的研究，结果同样提示双药靶向联合对比单药治疗获益更优。但是从另一方面，我们也要考虑患者对于靶向联合治疗的经济承受能力和耐受性。未来的道路仍然很长，我们的研究依然艰巨，希望未来会有更多优秀的临床研究结果公诸于世，为复发性卵巢癌治疗而服务。
3.王静教授：感谢周教授刚刚的分析非常精彩。这些研究的主要目的是为铂敏感患者提供不同的治疗选择，也是为了把含铂化疗留到后面。过去我们认为“好药先用”，如今我觉得不存在说哪个治疗更好，而是我们要考虑如何进行组合，使得整个治疗方案的疗效产生叠加的效果同时毒副作用可控。请问潘教授，在多个研究在挑战经典化疗治疗铂敏感复发卵巢癌治疗的话题上，您如何看待AVANOVA、study4这两项研究？
潘凌亚教授：Study4是奥拉帕利联合AZ的抗血管药物西地尼布对比奥拉单药的研究，同样也是入组铂敏感复发患者。这个研究开始的时间更早，最初发表的是ORR的数据，今年又发表了PFS和OS的数据。结果提示联合治疗对于gBRCAwt组获益更多。Study4和AVANOVA两项研究均为PARP抑制剂联合抗VEGF药物进行试验，不约而同地证明了两类药物联合对BRCA野生型铂敏感复发患者的疗效优于BRCA突变患者，为临床治疗开辟了新途径。这两项研究也有不同之处，首先所用药物不一样，西地尼布是小分子酪氨酸激酶抑制剂，其疗效结果优异但毒副作用较大，截至目前还没有得到批准能用于治疗多种癌症，这严重限制其在临床的应用。而AVANOVA研究所用药物尼拉帕利和贝伐珠单抗均为获批用于卵巢癌治疗的药物，而且贝伐珠单抗为大分子抗体药，总体副作用较小，因此未来AVANOVA研究在临床的应用前景更好。然而，这两项研究并非头对头的对比试验，总体来说study4入组的患者化疗线数更少，因此不能简单地比较这两个联合方案。
4.潘凌亚教授：据我了解，王静教授您这边正在开展一项PARP抑制剂联合抗血管生成剂的研究，能否和大家分享一下？
王静教授：我们目前在发起一项尼拉帕利联合布立尼布的Ⅰ期临床研究，布立尼布是一类尚未上市的小分子TKI，目前我们针对中国人群开展经典的3+3+3的剂量爬坡以探索两药联合的最合适剂量，为患者带来最大疗效的同时控制最小毒副作用。对于后续的Ⅱ期研究，我们也在思考如何设计对照组，因此目前我们除了开展临床的剂量爬坡研究，还在基础研究方面进行探讨，通过体内外实验明确药物协同作用的靶点。目前临床研究处于患者入组阶段，期待未来与大家分享更多研究数据。
周琦教授：PARP抑制剂联合血管生成的组合方案在作用机制上是具有一定科学依据的，抗血管生成能更加富集HRD，从而增强PARP抑制剂的疗效。因此我们应该对这一联合策略充满信心。未来，我们可以需要寻找一些预测指标和分子标记物以更好地评估联合治疗的获益情况。
王静 教授
湖南省肿瘤医院副院长，早期临床研究中心主任
CSCO理事及妇科肿瘤专家委员会副主任委员
中国医师协会妇产科专业委员会委员
中国妇幼保健协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
中国药学会抗肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委
湖南省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员
湖南省抗癌协会秘书长
湖南省免疫学会副理事长肿瘤专业委员会主任委员
湖南省医学会临床药理学专业委员会副主任委员
美国西北大学客座教授
潘亚凌 教授
中国医学科学院北京协和医院
中国女医师协会妇产科专业委员会副主任委员
中国医师协会妇产科分会委员
国家自然科学基金委员会初审专家
《基础医学与临床》杂志副主编
《英国医学杂志中文版》编委
《国际妇科肿瘤杂志中文版》编委
《中国妇产科临床杂志》编委
《中华医学杂志》《中华老年杂志》特约审稿专家
周琦 教授
重庆市肿瘤医院
中国抗癌协会常务理事
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员
全国子宫颈癌防治协作组副组长
中国抗临床肿瘤学协作委员会理事
中国医师协会肿瘤分会常委
中华医学会妇科肿瘤分会委员
重庆抗癌协会副理事长
重庆市医师协会肿瘤分会会长
重庆抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员
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