2019年6月15-16日，第六届（2019）妇科肿瘤国际论坛大会在长沙市隆重召开。近年来，在卵巢癌的诊治领域，尤其是以PARP抑制剂为代表的靶向治疗方面，取得标志性进展。在此妇科肿瘤学术热议精彩纷呈之际，OC资讯特邀湖南省肿瘤医院唐洁教授作为我们的学术主持，就PARP抑制剂的挑战和机遇问题，特别专访复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授和北京协和医院杨佳欣教授。
1.唐洁教授：目前PARP抑制剂正在影响甚至改变卵巢癌的治疗模式，今天我们就“PARP抑制剂的挑战和机遇”的话题与两位教授一起探讨。首先想请教一下吴小华教授，您在讲课内容中也介绍了目前PARP抑制剂的敏感标志物，请您就这方面谈谈您的看法？
吴小华教授：目前，PARPi被批准用于所有铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，而当前主要问题是是否能找到相关的生物标记物以指征哪些患者能真正从中获益或获益更为显著。尼拉帕利的NOVA研究提示不同人群的获益程度有所差别，BRCAm＞BRCAwt/HRD+＞BRCAwt/HRD-。那么，如何进行HRD的检测以提示患者获益情况？目前HRD的检测方法并不统一，尼拉帕利的NOVA研究使用的是Myriad公司的mychoice检测，而rucaparib的ARIEL3研究使用的是foundation的检测，确认基因组杂合性丢失（LOH）的百分比。另外，除了基因表达水平，我们还能从基因的甲基化水平区分PARPi的获益情况。总的来说，目前HRD的检测手段在我国尚不可及，给临床治疗带来了一定的困扰和挑战，所以当前我们国内临床应用认为所有铂敏感患者均可使用PARPi。而国际上NOVA和ARIEL3研究对铂敏感患者进行分层研究。
今年ASCO大会上NOVA研究的一篇poster，对non-gBRCAmut队列中的331例患者的所有可用肿瘤样本进行一项回顾性、探索性的生物标记物分析，通过43个基因的NGS测序分析（Myriad Genetics），评估HRR基因突变状态。结果显示，BRCA野生型但其他HRR基因突变（BRCAwt, HRRmut）的患者同样能从尼拉帕利维持治疗中获益，HR为0.31；BRCA野生型且HRR野生型（BRCAwt/HRRwt）患者也能获益，HR为0.49。当将BRCAwt/HRRwt患者按照HRD评分进行分类时，HRD阳性及HRD阴性的患者均观察到临床获益，HR分别为0.3和0.60。因此，目前我们仍然以铂敏感复发作为一项信号指征，未来期待新的分子标记物能更确切的提示患者的获益情况，也期待我国的检测技术不断提高，使得患者能获得精准的个体化治疗。
2.唐洁教授：感谢吴教授的分享。对于维持治疗，杨佳欣教授是否还有一些有意思的内容与我们分享？
杨佳欣教授：目前，由于有很多临床数据支撑，PARPi用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗是毫无争议的。PARPi的适应症从一开始的BRCA突变，到HRD/HRR状态，再扩大到所有的铂敏感复发患者，如今临床医生更希望将PARPi提到前线使用。SOLO1研究是奥拉帕利用于新诊断BRCAm卵巢癌患者一线维持治疗，数据显示奥拉帕利对比安慰剂能够显著延长患者无进展生存期（PFS）27.3个月，能够改善患者PFS。未来PARPi的一线治疗是否也能从BRCA突变扩大到所有上皮性卵巢癌患者，我们期待其他研究如PRIME研究的数据能带给我们答案。另外，患者的用药时机、用药时程等问题也需要更多研究数据来回答。
3.唐洁教授：两位教授主持和参与了多项PARPi的临床研究，能否请两位谈谈PARPi在中国人群中的探索？
吴小华教授：尼拉帕利获批后，在中国开展了NORA研究，于今年2月完成了所有患者的入组，其研究设计与NOVA研究略有不同。与NOVA研究相比，NORA研究具有三大创新之处，一方面入组的是中国人群，第二方面是并不区分BRCA突变情况，所有铂敏感患者均可入组，第三方面是基于RADAR分析结果调整了研究所用剂量，对于血小板<150,000/μL或体重<77 kg的患者，尼拉帕利从300mg QD调整至200mg QD。初步研究结果显示，200mg QD能大大降低血小板较少、贫血等不良，期待后续结果揭晓。同时也感谢全国30多个中心的参与使得NORA试验顺利进行。
杨佳欣教授：我们中心也参与了由吴小华教授牵头的针对铂敏感复发卵巢癌维持治疗的NORA研究。正如吴教授提到，基于RADAR分析调整剂量能显著改善血小板下降等血液学毒副反应。另一个在中国开展的PRIME研究是奥拉帕利的一线后维持治疗研究，我们中心同样参与其中。在不久的将来，这些研究将会公布大量中国人群的数据，有利于PARPi在国内的临床应用。
4.唐洁教授：刚刚我们谈了PARP抑制剂的挑战和进展，最后请2位教授谈谈您对PARPi前景的看法？
吴小华教授：PARPi单药目前可用于一线、二线、三线及以后的维持治疗，但这仍然不能满足临床的需求，还有很多铂耐药患者的用药选择较少。未来，抗血管生成治疗、PARPi和免疫治疗三大类药物不同的组合，应用于不同的线数，将会带来更多治疗选择。目前的Ⅱ期研究结果显示PARPi联合抗血管生成抑制剂治疗铂耐药卵巢癌能显著提高ORR。未来，我们期待这些国外的临床研究能结合中国人群特点引进到中国开展试验，并进一步提出相应的biomarker，为个体化治疗提供线索。
杨佳欣教授：铂耐药有两种情况，一是原发耐药，即肿瘤本身对铂类药物不敏感；二是继发耐药，即部分患者经过多次化疗后逐渐产生耐药的情况。对于原发耐药患者，我们可以考虑去化疗的治疗策略，使用一些组合的治疗方案；对于继发耐药的患者，其对最初的铂类治疗是有效的，因此治疗策略将有所不同，但两者在应用免疫治疗或联合其他治疗时均需要进行biomarker的检测，也需要更多的研究证据来支撑。另外，免疫治疗、抗血管生成治疗等治疗手段的价格不菲，在应用时也需要考虑患者的经济承受能力。
唐洁教授非常感谢两位教授能够参加湖南省妇科总抗癌协会的妇科肿瘤的年会和本次圆桌会议。PARPi对于卵巢癌治疗的贡献是跨时代的，为很多患者带来了曙光。总体来说，目前临床达成一致的共识，PARPi对于铂敏感复发患者是有指征、有疗效的，但大部分患者均为BRCA野生型患者，很容易进展为铂耐药，这部分患者的卵巢癌治疗是难点和重点。另外，哪些人群应用PARPi能获益更多，如何更好地应用PARPi，这都是值得进一步探讨的问题。正如两位教授所说，PARPi联合治疗是否对于铂耐药患者更加有效，期待进一步的研究数据带给我们答案。
吴小华 教授
复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会候任主委
上海市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员
中华医学会妇科肿瘤专委会常委
美国妇科肿瘤学会（SGO）国际委员会委员
2015年SGO年会执行委员 lIGCS（国际妇癌学会）教育委员会委员、亚太地区理事候选人
杨佳欣 教授
北京协和医院 肿瘤妇科中心
中国协和医科大学博士生导师，肿瘤妇科中心, 博士生导师
任中华医学会妇科肿瘤学分会常委
北京医学奖励基金会妇科肿瘤专业委员会 执行主任委员
国际妇科肿瘤杂志编委，
中国妇产科网（chin－obgyn）编委
《中华妇产科杂志》审稿专家
多次承担国家级课题，国家十一五课题：
《妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗规范化研究》课题第一负责人
国家863项目课题《卵巢癌分子分型及诊治的研究》课题第一负责人。发表论文近百篇
唐洁 教授
湖南省肿瘤医院妇瘤一科主任 主任医师
中南大学博士生、硕士生导师，留美博士、博士后
美国临床肿瘤杂志（CLINICAL CANCER RESEARCH）特邀审稿人，美国妇科肿瘤协会会员。
获得美国执业医师证，在美国THOMAS JEFFERSON大学医院学习和从事妇科临床工作多年。擅长妇科肿瘤放化疗及各类手术，主攻妇科微创技术如腹腔镜、宫腔镜技术。获得和主持多个美国卫生部、国家级及省级自然科学基金课题，在国际一流的医学杂志上发表第一或通讯作者的SCI论文20多篇
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