卵巢癌仍然是女性中最具挑战性的恶性肿瘤，晚期患者的5年存活率不足30％。2013年以来，已有三种靶向药物PARP抑制剂被美国FDA批准。PARP抑制剂已获得至今最令人瞩目的疗效，尤其是对于BRCA突变或同源重组修复缺陷的患者。PARP抑制剂以同源重组缺陷的癌细胞为目标，通过“合成致死”作用杀死癌细胞。基于这样的作用机制，PARP抑制剂理论上可以避免杀伤功能正常的细胞。所以，药物设计者当时认为PARP抑制剂的副作用较低，但事实上各种parp抑制剂都是有一定的副作用的。PARP抑制剂作为用于维持治疗的药物，其副作用应更受到关注。 谢幸 教授 中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员
人民卫生出版社国家规划教材《妇产科学》5年制（第8版，9版）主编
从事妇产科临床、教学及科研工作，以妇科肿瘤为主要研究方向
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2019年1月，Lancet oncology杂志发表了一篇题为“Exploring and comparing adverse events between PARP inhibitors”的综述，四位作者均来自美国MD Anderson癌症中心。该综述比较了各种PARP抑制剂在维持治疗、单药治疗和联合治疗时的副作用。我们需要全面了解PARP抑制剂的副作用及如何有效管理副作用，以保证患者临床获益。
文章深入解读
这篇综述包括主要包括两大部分：
（1）parp抑制剂的作用机制、适应证、伴随诊断及药代动力学、药效学特征。
（2）parp抑制剂的常见及不常见的副作用，包括发生率、发生的可能机制及患者管理。
01 血液学毒性
血液学毒性是parp抑制剂最常见的副作用，而其中贫血又是最常见的副作用，各种parp抑制剂三级以上的贫血发生率在19%-25%之间（即约1/5的发生率）。贫血可能是parp抑制剂靶向parp2和红细胞生成抑制的结果。动物实验提示parp2的缺失会影响红系的分化，减少红细胞的寿命，导致促红细胞生成素血浆浓度升高，这提示外源性补充的方法可能不是最有效的管理。通常建议对7g以下的贫血输血治疗。中性粒细胞减少发生率在18-30%（即约1/3的发生率）。Niraparib三级以上血小板减少发生率在34%，研究发现，基线体重和基线血小板水平可以作为niraparib300mg/d给药时发生血小板减少的预测因素。建议对于基线体重低于77kg或者血小板低于15w/ml的患者，给予200mg/d的起始剂量。Parp抑制剂血小板减少的原因与巨核细胞增殖和成熟的可逆性下降有关。无论是Niraparib或Rucaparib，血小板减少主要发生在第一个周期，第2或第3个周期后血小板浓度趋于稳定。
所有开始使用PARP抑制剂的患者或接受剂量调整的患者应每月复查血细胞计数，以监测血液毒性。FDA建议使用Niraparib的第一个月应该每周复查监测血小板浓度。
02 胃肠道毒性
恶心是最常见的消化道副作用，三种parp抑制剂的发生率都在75%左右。 大部分症状比较轻，3-4级恶心发生率在3-4%。胃肠道副作用的处理与化疗药物引起的胃肠道副作用方法相似。对于olaparib应避免使用神经激肽-1受体拮抗剂阿瑞匹坦，会影响血药浓度。
其他胃肠道副作用包括便秘，呕吐和腹泻，发生率在20-40%之间。
03 肾脏毒性
肾脏常见的副作用为肌酐升高。部分parp抑制剂如Rucaparib和olaparib抑制Mate1和Mate2-K肾转运蛋白，后者在肌酐分泌中起作用。但这种血清肌酐的升高可能不能真实反映肾小球滤过率（GFR）下降或肾功能不全，还需使用其他方法评估肾小球滤过率，如放射性核苷酸扫描。如果肾小球滤过率正常，则不需要进行减量或中断剂量。此外，Olaparib和Rucaparib报告了11-14%的低镁血症，这可能与它们抑制阳离子转运体有关。
除此之外其他的副作用有：疲劳、胆固醇和血清转氨酶的升高等。
04 副作用发生的时间
大部分副作用发生在用药早期，在治疗三个月后就能达到最终个性化剂量，非血液学毒性，如恶心、呕吐、疲劳在三个月后也会得到缓解。
05 副作用对生活质量的影响
尽管Parp抑制剂观察到了一些副作用，但是癌症消退后疾病特异性症状的改善，以及剂量调整后观察到的药物耐受，通常很大程度改善了患者的生活质量。总而言之，parp抑制剂的治疗不影响患者生活质量。
PARP抑制剂除单独用药外，也可以与其他药物联合用药，包括联合抗血管治疗、联合PI3K药物治疗、联合免疫治疗、联合化疗。PARP药物联合用药的副作用也在不断探索中。
目前正在研究的另一个假设是，以前使用parp抑制剂治疗过的患者在疾病进展后使用另一种parp抑制剂。由于所有的parp抑制剂都具有不同的化学结构和不同的脱靶效应，因此对于疾病进展或没有临床反应的患者使用另一种parp抑制剂治疗可能是一种可行的治疗策略。已有的报道显示，PARP抑制剂使用后有其他parp蛋白上调，不同的parp抑制剂有可能靶向这些所谓的逃逸parp蛋白（PARP抑制剂没有抑制的parp蛋白）。
专家点评
1.PARP抑制剂的副作用超出人们的预期，由于PARP抑制剂是用于维持治疗，所以对副作用的重视程度应该高于细胞毒药物。
2.parp抑制剂具有共同的副作用谱，但各个parp抑制剂也有独自的副作用，需要彻底了解各自副作用及其机制，监测及剂量方案。
3.PARP抑制剂大部分副作用都出现在治疗的第一个周期，3期临床试验的生活质量都没有受到影响。通常情况下，治疗开始前需要对病人预期进行管理，以减少治疗中断或者暂停。大部分副作用可以通过支持治疗，减量来进行管理。
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