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专家点评

 
■ 尼拉帕利PRIME研究—首个PARPi用于中国新诊断晚期卵巢癌一线维持的3期临床：

● 首次证实个体化起始剂量尼拉帕利单药用于一线维持全人群获益；

BRCA突变和HRD阳性，分别降低疾病进展风险60%和52%，与其他相关研究获益一致（PRIMA：60%和57%、ATHENA-MONO：60%和53%、SOLO1中国亚组：54%）；

尤其HRD阴性人群，mPFS在5.5个月的基础上延长到16.6个月；

● 再次支持尼拉帕利单药维持作为一线含铂化疗后的标准治疗。

■ 为PARPi提供了高级别、本土化循证医学证据。被2022年CSCO及国内各大卵巢癌指南推荐，指导中国医生临床实践。

■ 国际上也受到广泛关注，主要结果和5个亚组分析相继亮相国际大会，包括SGO、ASCO、ESMO、IGCS等，受到国际肿瘤同行的高度认可和赞许。

■ PRIME是中国研究者自主设计、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院牵头，中国29家单位共同参与和努力的成果；从2018年6月开始入组，经过一年3个月共入组384名晚期卵巢癌患者，中位随访达到27.5个月。

本期OC文献精读特邀请主PI吴令英教授深入解读PRIME研究。

01 研究背景

■ 卵巢癌诊断时75%即是晚期，新诊断患者标准治疗是肿瘤减灭术和含铂化疗。虽然59%-81%的患者对一线含铂化疗有响应，但不进行维持治疗约75%患者18-24个月会复发。

■ 化疗联合贝伐后贝伐单药维持用于新诊断OC，PFS的获益有限且仅在IV期及复发高风险患者中有OS获益。奥拉帕利单药维持仅在BRCA突变患者中证实获益，奥拉联合贝伐仅在HRD阳性患者中获益。

■ 3期PRIMA研究已证实，尼拉帕利用于一线维持治疗，无论HRD状态如何，PFS均显著获益。但PRIMA主要入组高复发风险患者（Ⅲ期PDS手术R0未纳入），且只有35%采用了ISD（个体化起始剂量）。

02 研究目的

 ■ 该研究评估在更广泛（无论术后残留病灶状态或生物标志物状态如何）的OC患者中，前瞻性采用尼拉帕利ISD进行一线维持治疗的疗效和安全性。

03 研究设计 

研究设计2大特点：

■ 纳入人群更广泛，更贴近临床实践

术后有或无肿瘤残余病灶均可入组，并前瞻性地将gBRCA和HRD作为分层因素，更贴近中国临床实践。

■ 个体化起始剂量

所有患者均根据基线体重和血小板计数采用个体化起始剂量给药方案，提高安全性。

04 研究结果

数据截止到2021年9月30日，研究中位随访时间为27.5个月。

结果一：尼拉帕利一线维持全人群显著获益

■ 全人群：尼拉帕利维持治疗显著延长患者的PFS（24.8 vs 8.3个月），降低疾病进展风险55%。同时尼拉帕利也显著提高患者的TFST（29.2 vs 11.9个月）。

独立中心评估的ITT人群PFS

结果二：不同生物标志物状态，尼拉帕利均能显著获益

■ gBRCA分层：

● gBRCA突变型：尼拉帕利降低疾病进展风险60%（mPFS：未达到vs 10.8个月）；

● gBRCA野生型：尼拉帕利降低疾病进展风险52%（mPFS：19.3 vs 8.3个月）；

■ HRD分层：

● HRD阳性：尼拉帕利显著降低疾病进展风险52%（mPFS 未达到 vs 11.0个月）；

● HRp：对于预后不良的HRp人群，尼拉帕利亦可显著降低疾病进展风险达59%（mPFS：16.6 vs 5.5个月）；

● HRD状态不明：尼拉帕利降低疾病进展风险64%（mPFS：13.8 vs 5.4个月）。

独立中心评估的gBRCA突变（左）和野生（右）患者PFS

独立中心评估的HRD（左）、HRp（中）和HRD状态不明确（右）人群PFS

结果三：无论手术时机和术后肿瘤残留病灶状态如何，全人群均有获益

■ 初始肿瘤细胞减灭术（PDS）：尼拉帕利降低疾病进展风险37%（mPFS: 未达到 vs 12.0个月）；

■ 间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）：尼拉帕利降低疾病进展风险68%（mPFS：22.3 vs 5.6个月）；

■ 满意减瘤（R0+R1）：尼拉帕利降低疾病进展风险56%（mPFS: 24.8 vs 8.3个月）；

■ 非满意减瘤（R2）：尼拉帕利降低疾病进展风险73%（mPFS: 16.5 vs 8.3个月）。

不同手术时机和残留病灶状态PFS

结果四：OS数据尚未成熟，初步可观察到尼拉帕利获益趋势

到数据截止日期，尼拉帕利组37例（14.5%）死亡，安慰剂28例（21.7%），目前降低死亡风险37%。尼拉帕利24个月OS率为87.3%，安慰剂82.7%，可观察到尼拉帕利有获益趋势。

ITT人群OS

结果五：ISD尼拉帕利单药有很好的安全性，且治疗终止率低

PRIME研究采用ISD，尼拉帕利≥3级不良反应相对较低，为54.5%。最常见的≥3级不良反应比例也较低。

因AE导致剂量下调的比例40.4%。大部分TEAEs能很好的管理，治疗终止率两组均较低（6.7% vs 5.4%）。

治疗相关不良反应总结

05 讨论与结果 

■ PRIME研究结果证实，尼拉帕利个体化起始剂量一线维持新诊断卵巢癌患者显著延长PFS，无论患者术后肿瘤残留病灶状态和生物标志物状态如何，同时安全性和耐受性也得到改善；

■ 入组人群更广泛、更贴近临床实践。纳入了Ⅲ期PDS后R0患者。Ⅲ期患者71.9%，无新辅助治疗53.1%，铂类化疗CR比例82.0%。无论临床特征如何，尼拉帕利均显著延长PFS。

■ 采用前瞻性ISD，有更好的安全性和耐受性。所有患者均采用ISD给药方式，使≥3级AE比例降低，54.5%。因AE导致治疗终止比例也仅有6.7%。

■ PRIME研究疗效似乎更好，可能有以下几个原因：1、研究纳入了III期PDS R0患者；2、ISD提高了患者的安全性和耐受性，从而依从性和疗效更优；3、BRCA突变患者比例33.3%（与目前报道的中国相关研究BRCA突变比例类似）。

■ 不同生物标志物状态，尼拉帕利均PFS获益：

● BRCA突变，尼拉帕利降低疾病进展风险60%，与其他PARPi研究获益一致（PRIMA：60%、ATHENA-MONO：60%、SOLO1中国亚组：54%）。

● HRD阳性，尼拉帕利降低疾病进展风险52%，与其他两个研究HRD人群获益相似（PRIMA：57%，ATHENA-MONO：53%）。

● HRP患者中，尼拉帕利获益相比PRIMA似乎更优（HR：0.41 vs 0.68）。部分原因可能是ISD提高了耐受性和依从性。

最后，衷心感谢参与研究的所有研究者及各位患者和家属！