在肿瘤领域，联合治疗是常用的手段，但其机制仍有待探索。本期OC文献精读，邀请到了复旦大学附属妇产科医院的尧良清教授，为我们讲解来自《Cancer Discovery》的题为《联合治疗中的独立药物作用：对肿瘤精准治疗的影响》的文章。

           00:000:00                音频    

近年来，联合治疗成为肿瘤新药研发和临床治疗的焦点，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇综述显示，2011年以来，已经有多达4062项联合治疗的临床研究正在开展1，联合化疗或抗血管生成治疗的研究最多。然而，并非所有联合治疗都取得了阳性结果，例如前列腺癌的KEYLYNK-010研究中，帕博利珠单抗联合奥拉帕利，并未改善疗效，反而增加了副作用；而此前被寄予厚望的“可乐”组合，也先后在肝癌、尿路上皮癌、结直肠癌等多个癌种中折戟。我们不得不重新思考，联合治疗的真正价值。

图1：2011年以来，联合治疗研究数量的增长趋势

联合治疗的初衷，是给患者带来更显著的获益。许多研究者提出，不同治疗方案之间，可能会互相促进药效，或者存在协同作用机制，从而发挥出1+1>2的效果。

然而，被大家忽略的一点是，如果两个药物都是独立作用呢？哈佛医学院教授Peter Sorger博士团队最近在AACR旗下的《Cancer Discovery》期刊发表了一篇综述，论述了这一观点2。作者指出，对于异质性比较强的肿瘤，例如卵巢癌、肝癌，单一药物可能无法有效杀死所有亚克隆的肿瘤，联合治疗有望对更多可亚克隆有效，从而提高ORR与PFS。同理，不同患者之间也存在异质性，单药治疗不可能对所有患者有效，联合治疗之间即使不存在协同作用机制，也可能提高了患者的响应几率，从而表现为更有效（图2）。

图2：当药物间不存在协同或促进效益时，患者从联合治疗中获益的机制

早在1961年，联合化疗之父Emil Frei（埃米利 费尔Dana-Farber癌症研究所所长）就发现，在急性淋巴性白血病患者中，6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤两种药物，无论序贯给药还是联合给药，患者生存情况都是相似的3（图3），首次证明了药物的独立作用。

图3：在急性淋巴性白血病患者中，使用6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤序贯或联合给药，患者的生存获益相当（Emil Frei等人,1961发表）

为了探索目前的联合治疗研究，是否通过药物的独立作用而取得临床成功，Sorger博士团队先后在《Cell》（2017）4和《Clinical Cancer Research》（2022）5上发表了两篇文章，对超过20项联合治疗的研究进行了分析。结果出人意料，无论是化疗、靶向、免疫联合，均只有少数联合治疗方案之间存在协同效应，其余均为独立作用。

该项研究结果表明，其实我们对靶向、免疫药物的作用机制与疗效预测因子的认识仍有不足。患者需要的可能不是更庞大的联合治疗方案，而是更精确的生物标志物，从而不再“陪跑”。

此外，联合治疗药物独立作用的倾向性提醒我们，考虑到联合治疗会带来更强的毒性，可以考虑选择序贯给药，在减少毒性的前提下，不影响临床疗效。例如卵巢癌患者中，在不同治疗线数，选择不同类型的药物进行维持治疗。但是，对有快速进展的患者则不适合，例如铂耐药卵巢癌患者或转移性宫颈癌患者，患者仍需要较强的联合治疗方案，从而最大化患者获益可能。

【编者按】在肿瘤慢病化管理的时代，联合治疗是有力的武器。但对联合治疗的作用机制，我们一直抱有过高的期望，希望两类药物之间一定存在协同作用机制。然而，哈佛医学院的一系列文章提醒我们，联合治疗的药物也可能是各自为战。对病程比较长，有机会接受多次治疗的患者来说，可以考虑采用序贯给药的方式，在不影响疗效的前提下，减轻患者的毒副作用与经济负担。

参考文献：
1.Samik Upadhaya et al. Challenges and opportunities in the PD1/PDL1 inhibitor clinical trial landscape. Nature Reviews Drug Discovery. 2022

2.Plana D, Palmer AC, Sorger PK. Independent Drug Action in Combination Therapy: Implications for Precision Oncology. Cancer Discov. 2022 Mar 1;12(3):606-624.

3.Frei E, Freireich EJ, Cehan E, Pinkel D, Holland JF, Selawry Oet al.. Studies of sequential and combination antimetabolite therapy in acute leukemia: 6-mercaptopurine and methotrexate. Blood 1961;18:431–54.

4.Palmer AC, Sorger PK. Combination Cancer Therapy Can Confer Benefit via Patient-to-Patient Variability without Drug Additivity or Synergy. Cell. 2017 Dec 14;171(7):1678-1691.e13.

5.Plana D, Palmer AC, Sorger PK. Independent Drug Action in Combination Therapy: Implications for Precision Oncology. Cancer Discov. 2022 Mar 1;12(3):606-624.