老年人群在临床试验中所占比例不高，其有效性和安全性的前瞻性证据有限。年龄作为卵巢癌的一种危险因素之一，≥65岁患有卵巢癌女性患者的比例高达60%，老年人群PARP抑制剂维持治疗的疗效和安全性值得进一步关注。今天邀请青岛大学附属医院-妇科-姚勤医生解读一篇近期发表在《Int J Gynecol Cancer》的文章为大家解密。

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01 背景

年龄作为卵巢癌的危险因素之一，≥65岁（老年人群）卵巢癌女性患者的比例高达60%。大多数临床研究划分了<65岁（年轻）和 ≥65岁（老年），≥65岁的患者在临床试验中比例不高（32.9%) ，老年人群有效性和安全性的前瞻性证据有限，值得进一步关注。

本文系统综述和荟萃分析了符合研究纳入标准的8项研究，阐述了PARP抑制剂在老年与年轻卵巢癌患者中的疗效和安全性。(图1和表1)

图1：筛选流程图

表1：纳入的临床研究和基线特征

02 结果

（1）PARP抑制剂vs安慰剂的疗效：老年vs年轻患者

■ 合并HR分析显示：与安慰剂相比，PARP抑制剂显著降低了老年患者(HR=0.54; 95% CI 0.45 ~ 0.65; p<0.00001; 随机效应) 和年轻患者(HR=0.43; 95% CI 0.33 to 0.55;  p<0.00001;  随机效应) 的疾病进展风险。

■ 两组人群PARP抑制剂的PFS无显著差异(HR=0.47; 95% CI 0.39 ~ 0.55; p<0.00001; 随机效应；两组差异：p=0.13, I2=56.7%)。(图2)

图2：老年和年轻患者中PARP抑制剂与安慰剂的比较

（2）疗效亚组分析

■ PARP抑制剂的单药vs联合维持治疗：

● PARP抑制剂单药维持治疗老年与年轻患者两组PFS获益无差异 (HR=0.40; 95% CI 0.34～0.48; p<0.00001; 随机效应；两组差异：p=0.14, I2=53.2%)；

● PARP抑制剂联合维持治疗老年与年轻患者两组PFS获益亦无差异 (HR=0.64; 95% CI 0.56 ～ 0.73, p<0.00001;随机效应；两组差异：p=0.85, I2=0%)。(S-图 2 和 3)

S-图2-亚组分析：PARP抑制剂单药

S-图3-亚组分析：PARP抑制剂联合

■ PARP抑制剂的一线vs PSR维持治疗：

● 一线维持治疗中，PARP抑制剂均可显著降低老年(HR=0.60; 95% CI 0.48～0.74, p<0.00001)与年轻患者（HR=0.54; 95% CI 0.41～0.71, p<0.0001）的疾病进展风险；两组的PFS获益无差异 (HR=0.56; 95% CI 0.47～0.67, p<0.00001; 随机效应；两组差异：p=0.57, I2=0%)。

● PSR维持治疗中，PARP抑制剂均可显著降低老年（HR=0.43; 95% CI 0.34～0.55, p<0.00001）和年轻患者（HR=0.32; 95% CI 0.27～0.38, p<0.00001）的疾病进展风险；两组间PFS获益亦无差异 (HR=0.36; 95% CI 0.31～0.41, p<0.00001; 随机效应；两组差异：p=0.57, I2=0%)。(S-图 4 和 5)

S-图4-亚组分析：卵巢癌初始治疗

S-图5-亚组分析：铂敏感性复发性卵巢癌

（3）PARP抑制剂的安全性：老年 vs年轻患者

■ 两项研究报道了680例患者的所有级别的贫血和中性粒细胞减少的血液学安全性，其中230例患者年龄≥65岁(33.8%)。所有级别的贫血 (RR=1.22; 95% CI 0.82～1.83; p=0.33)、中性粒细胞减少症(RR=0.97; 95% CI 0.78～1.19; p = 0.74) ，老年与年轻患者均无差异。(图3A and B)

■ 两项研究报告了856例严重的贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少的发生率，其中322例患者年龄≥65岁(37.6%)。老年患者严重贫血的风险较低(RR=0.79; 95%置信区间0.63～0.99; p = 0.04)、严重中性粒细胞减少的风险未增加 (RR=0.97;95% CI 0.71～1.32; p = 0.86)、严重血小板减少的风险较高(RR=1.27; 95% CI 1.06～1.53; p=0.01)。(图3C、D、E)

图3：PARP抑制剂与安慰剂在老年和年轻患者的安全性:所有级别贫血(A)和中性粒细胞减少症(B); 严重贫血(C)，中性粒细胞减少(D)，血小板减少(E)

安全性其他说明：

尼拉帕利中国研究采用个体化给药剂量，耐受性更好。中国 NORA 研究，尼拉帕利治疗终止率仅 4.0%；中国PRIME研究，尼拉帕组治疗终止率仅为6.7%；更低的终止率有可能带来患者更多的临床获益。

专家点评

■ 研究结果显示：PARP抑制剂显著提高了老年卵巢癌患者的PFS；与安慰剂相比，65岁以上患者给予PARP抑制剂维持治疗降低了将近一半疾病进展风险，并且所选证据均为高质量的证据。

■ 老年与年轻患者所有级别的贫血、中性粒细胞减少均无差异；老年患者严重贫血的风险较低、严重中性粒细胞减少的风险未增加、严重血小板减少的风险较高。文章提到PARP抑制剂联合方案的一项亚组分析，≥70岁患者接受双药联合维持治疗的AE比<70岁的患者轻微增加，这是否提示我们在确保疗效的前提下，对于合适的患者选择PARP抑制剂单药比选择双药联合耐受性会更好，提升老年患者的生活质量。

■ 临床试验通常纳入总体状态良好的患者，这可能会限制临床试验结果在日常临床实践中的指导性。真实世界的老年患者存在多种合并症以及伴有潜在药物相互作用的伴随药物；不同 PARP抑制剂的代谢途径不同，而尼拉帕利通过独特的羧酸酯酶代谢，与日常食物、常用的药物相互作用非常少，体内血药浓度受影响小，无需根据服用的伴随药物/食物调整药物剂量，提高了患者用药安全性和依从性。

参考文献：

Efficacy and safety of PARP inhibitors in elderly patients with advanced ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J Gynecol Cancer.2022. 2022 Oct 13;32(11):1410-1418.