血清糖类抗原125（CA-125）是目前应用最广泛的卵巢癌生物标志物检查，是浆液性癌的首选肿瘤标志物。早期卵巢癌多局限于盆腔，受腹水等因素影响小，相较于晚期，血清CA-125在早期卵巢癌中可以更好预测预后。此次我们邀请来自首都医科大学附属北京妇产医院的康海利教授为大家解读一篇2022年10月发表在《Journal of Gynecologic Oncology》的：化疗前血清CA-125在早期高危卵巢癌中的临床和预后意义：一项NRG/GOG研究补充分析[1]。

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01 研究背景

■ 在上皮性卵巢癌，特别是晚期患者中，血清CA-125被广泛用于疗效评价，监测复发及评估预后。

■ 目前，化疗过程中CA-125变化的预后价值的研究尚无一致结论[2-4]。西南肿瘤小组101例晚期卵巢患者的研究提示化疗前CA-125与生存无关，而其他研究提示化疗后CA-125最低值具有预后意义。

■ 不同于晚期卵巢癌血清CA-125可能受上腹部疾病、腹水量、肿瘤和手术相关炎症反应等因素干扰，早期卵巢癌多局限于盆腔，血清CA-125水平受混淆因素影响小。血清CA-125在早期卵巢癌中可以更好预测预后。

■ 此研究数据来自前瞻性研究GOG-157，回顾性分析早期高危上皮性卵巢癌标准化化疗前后血清CA-125变化的临床意义。

02 研究方法

■ 所有患者数据全部来自临床III期研究——GOG-157，患者为FIGO分期I-II期高级别浆液性癌或透明细胞癌，所有患者均接受卵巢癌标准化手术及化疗，病理接受妇科病理专家复核。

■ CA-125数据取自记录的术前及每周期化疗前的研究表格，手术后/第一次化疗前血清CA-125作为评估基线，CA-125≤35 U/mL 定义为正常，>35 U/mL 定义为升高。

■ 主要结果是无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)。复发必须有新的临床或影像学证据，单纯CA-125升高不能用来定义复发。RFS定义为每个周期化疗开始（第1周期化疗前、第2周期化疗前、第3周期化疗前）至复发或未复发的最后一次随访的时间间隔，OS定义为每个周期化疗开始（第1周期化疗前、第2周期化疗前、第3周期化疗前）至死亡的时间间隔，以评估每周期化疗前CA-125对生存的影响。

■ 使用Cox比例风险模型来评估CA-125与RFS、OS之间的关系。

03 研究结果

1、研究人群

GOG-157研究的427例患者中406例患者至少有一次CA-125记录。

■ 年龄和人种：62%患者年龄60岁以上，90%是白人女性。

■ 分期：18% IA/IB期，51% IC期，31% II期。

■ 组织学类型：透明细胞癌30%，子宫内膜样癌24%，浆液癌23%，粘液癌7%。

■ 其他特征：29%患者伴有腹水表现，35%肿瘤破裂，27%细胞学检查阳性。

2、人口统计学、临床病理资料与基线化疗前CA-125特征

350名患者记录手术后/第一周期化疗前CA-125数据可作为评估基线。

■ 化疗前CA-125特征：化疗前血清CA-125的中位值65 U/mL（IQR：31-129 U/mL），69%患者CA-125升高。

■ 白人CA-125升高比例更高：72%白人患者vs 47%非白人患者出现化疗前CA-125升高（P= 0.006）。

■ 腹水与CA-125升高的相关性：76%的腹水患者伴有化疗前CA-125升高，而没有腹水的患者中只有66%出现升高 (p=0.058)。

■ 其他因素：CA-125的表达在年龄、健康状态、组织学类型、分期、肿瘤破裂和细胞学结果等不同分组中没有显著差异。

3、CA-125变化与化疗周期之间的关系

总体而言，74%的患者在一个周期化疗后CA-125下降至正常范围，88%的患者在两个周期化疗后CA-125达到正常。近95%的患者在3个周期的化疗后，CA-125水平恢复正常。（图1）

图1：两个治疗组每个周期化疗前CA-125变化

4、CA-125与无复发生存期、总生存期之间的关系

多因素分析，调整年龄、分期、组织学类型、肿瘤分级及治疗分组以评估在三个不同时间点 (第1周期化疗前、第2周期化疗前、第3周期化疗前)测量的CA-125与RFS和OS的相关性。（表1）

■ 第1周期化疗前CA-125：CA-125升高较正常的患者，复发风险2.18倍（95%CI：CI: 1.26-3.79, p = 0.006），死亡风险1.97倍。(95% CI: 1.09-3.56, p=0.025)。（图2.A）

■ 第2周期化疗前CA-125：CA-125升高较正常的患者，复发风险2.37倍（95%CI：1.45-3.85，p=0.001），死亡风险2.13倍（95% CI: 1.26-3.61, p=0.005）。（图2.B）

表1：多因素分析CA-125与无复发生存期、总生存期之间的关系

图2：第1周期化疗前和第2周期化疗前CA-125升高vs正常无复发生存曲线

5、第一周期化疗后CA-125变化与无复发生存期、总生存期之间的关系

■ 第1周期化疗后CA-125总体变化具有预后价值：依据第1周期化疗前后CA-125总体变化分为3组：正常→正常，升高→正常，升高→升高，5年RFS率分别为87% vs 80% vs 68%（p=0.002），5年的OS分别为92% vs 88% vs 77%（p= 0.002）。（图3.A）

■ 第1周期化疗后正常CA-125的绝对值无预后意义：依据第1周期化疗后CA-125绝对值分为3组：0-10 U/ml，11-35 U/ml，>35 U/ml。CA-125的总体水平变化具有预后价值（p = 0.012）。0-10 U/ml、11-35 U/ml两组无复发生存期没有差异（P = 0.722）。（图3.B）

图3：第1周期化疗后CA-125变化与无复发生存期的关系

04 讨论

■ 人种和种族可能影响CA-125的表达

● 本研究纳入分析人群中90%是白人女性，其中72%白人术后CA-125升高，而非白人的比例是47%（P = 0.006），可能存在偏倚。

● 研究人员发现非癌症人群中，相对于白人，少数族裔女性CA-125平均水平更低[5]。

● 有研究提示亚洲人更易患少见类型肿瘤，如与其他组织学类型相比CA-125表达较低的透明细胞癌[6-7]。 

● 需要更大规模的研究来评估CA-125在不同人种和种族中是否存在差异性表达以及组织学和分子特征。

■ CA-125最低值与生存的相关性

● 本研究发现初次化疗前和第一周期化疗后CA-125正常化对生存有很大影响，而CA-125的正常最低值没有预后价值。

● 另有研究发现，晚期卵巢癌患者CA-125正常范围内的最低值是影响预后的独立因素[8-10]。

■ 缺乏生物标志物信息

● 早期高危卵巢癌患者，如透明细胞癌或对化疗不敏感II期人群，生物标志物信息指导维持治疗可延缓复发。

● 本研究回顾性使用1995-1998年开展的GOG-157研究的数据，GOG-157研究设计时BRCA、HRD等生物标志物尚未广泛应用，因此缺乏生物标志物相关信息。

05 结论

结论：早期高危卵巢癌患者

■ 基线化疗前CA-125正常有更好的生存结局。

■ 对比第1周期化疗后CA-125升高，CA-125正常的生存更好。

■ CA-125正常值的百分比下降和最低值不能预测早期卵巢癌的预后。

专家点评

■ 连续测量血清CA-125已成为上皮卵巢癌，特别是晚期患者监测疗效和复发的标准方法。早期卵巢癌多局限于盆腔，受腹水、上腹疾病、手术等因素干扰小，血清CA-125评估预后的价值更高。

■ 这是第一个评估早期卵巢癌初次治疗不同节点CA-125变化预后价值的研究，基线化疗前CA-125升高的复发及死亡风险是CA-125正常的2倍；第1周期化疗后，对比CA-125升高，CA-125正常患者的5年RFS率、OS率明显下降，而正常范围内0-10 U/ml、11-35 U/ml两组的复发生存期没有明显差异。此研究为我们评估CA-125变化的临床意义提供新的思路。

参考文献：

1. Chan JK, Tian C, Kesterson JP, Richardson MT, Lin K, Tewari KS, Herzog T, Kapp DS, Monk BJ, Casablanca Y, Hanjin P, Wenham RM, Walker J, McNally L, Copeland LJ, Robertson S, Lentz S, Spirtos NM, Bell JG. The clinical and prognostic significance of pre-chemotherapy serum CA-125 in high-risk early stage ovarian cancer: An NRG/GOG ancillary study. Gynecol Oncol. 2022 Dec;167(3):429-435. doi: 10.1016/j.ygyno.2022.09.028. Epub 2022 Oct 14. PMID: 36244828.

2. M.M. Juretzka, R.R. Barakat, D.S. Chi, A. Iasonos, J. Dupont, N.R. Abu-Rustum, et al.,CA-125 level as a predictor of progression-free survival and overall survival in ovarian cancer patients with surgically defined disease status prior to the initiation of intraperitoneal consolidation therapy, Gynecol. Oncol. 104 (1) (2007) 176–180.

3. M. Markman, M. Federico, P.Y. Liu, E. Hannigan, D. Alberts, Significance of early changes in the serum CA-125 antigen level on overall survival in advanced ovarian cancer, Gynecol. Oncol. 103 (1) (2006) 195–198.

4. M. Markman, P.Y. Liu, M.L. Rothenberg, B.J. Monk, M. Brady, D.S. Alberts, Pretreatment CA-125 and risk of relapse in advanced ovarian cancer, J. Clin. Oncol. 24 (9) (2006) 1454–1458.

5. C.C. Johnson, B. Kessel, T.L. Riley, L.R. Ragard, C.R. Williams, J.L. Xu, et al., The epidemiology of CA-125 in women without evidence of ovarian cancer in the prostate,lung, colorectal and ovarian Cancer (PLCO) screening trial, Gynecol. Oncol. 110 (3)(2008) 383–389.

6. J.K. Chan, D. Teoh, J.M. Hu, J.Y. Shin, K. Osann, D.S. Kapp, Do clear cell ovarian carcinomas have poorer prognosis compared to other epithelial cell types? A study of 1411 clear cell ovarian cancers, Gynecol. Oncol. 109 (3) (2008) 370–376.

7. K. Lawrenson, S.A. Gayther, Ovarian cancer: a clinical challenge that needs some basic answers, PLoS Med. 6 (2) (2009), e25.

8. A. Prat, M. Parera, S. Peralta, M.A. Perez-Benavente, A. Garcia, A. Gil-Moreno, et al.,Nadir CA-125 concentration in the normal range as an independent prognostic factor for optimally treated advanced epithelial ovarian cancer, Ann. Oncol. 19 (2) (2008) 327–331.

9. A.M. van Altena, E. Kolwijck, M.J. Spanjer, J.C. Hendriks, L.F. Massuger, J.A. de Hullu,CA-125 nadir concentration is an independent predictor of tumor recurrence in patients with ovarian cancer: a population-based study, Gynecol. Oncol. 119 (2) (2010) 265–269.

10. X. Xu, Y.Wang, F. Wang, L. Jia, Y. Zhou, F. Deng, et al., Nadir CA-125 level as prognosis indicator of high-grade serous ovarian cancer, J. Ovarian. Res. 6 (2013) 31.