众所周知，2019年ESMO大会公布PRIMA 3期试验的结果，全文也同步发表在《N Engl J Med》上。结果显示，对一线含铂化疗有响应的晚期卵巢癌患者，无论有无突变，与安慰剂相比，尼拉帕利显著延长了中位无进展生存期（PFS）。此次我们邀请到中国医学科学院肿瘤医院的李楠教授来解读今年9月发表在《Ther Adv Med Oncol》的一篇关于PRIMA研究的质量调整的PFS（QA-PFS）和质量调整的无疾病或毒性症状时间(Q-TWiST)文献。   

           00:000:00                音频    

01 研究背景

大多数卵巢癌病例被诊断时即为晚期，预后很差，且容易复发，而无进展生存期（PFS）的持续时间也很短。PARPis的维持治疗，目的是延缓疾病的进展。可显著延长PFS。并且，维持治疗对生活质量（QoL）负面影响很小。近年来，以病人为中心的结果，在评估癌症治疗的风险/效益时，对临床医生和监管机构越来越重要。为了更好地界定患者的临床获益，监管机构建议在新的癌症治疗方法的临床试验中纳入并评估患者报告的结果（PRO）指标。这一建议也得到了妇科癌症小组的强烈支持。

质量调整后的PFS（QA-PFS）和质量调整后的无疾病或毒性的时间（Q-TWiST）是一种常用评估方法。它整合了生存时间的质量和数量的数据。将毒性（AEs）方面的数据，与病人报告的HRQoL与PFS数据相结合，以提供衡量生存质量的指标。QA-PFS和Q-TWiST都是对临床试验的疗效和安全性数据的补充，可以帮助评估新疗法在癌症治疗中的净获益。

02 入选标准

患者以2:1的比例随机分配到尼拉帕利组（每日一次的尼拉帕利维持治疗n = 487）或安慰剂组（n = 246）。采用PRIMA试验数据进行分析。分析使用了截至PFS评估最后日期（2019年5月17日）收集的数据。

分析的主要目的是评估PRIMA试验的整体（ITT）人群一线含铂化疗后维持治疗的晚期OC患者使用尼拉帕利与安慰剂相比的QA-PFS和Q-TWiST。

探索性目的是评估在PRIMA试验亚群中的结果：(1) HRd 和HRp患者，以及（2）BRCA野生型和BRCA突变患者。

QA-PFS被定义为根据患者的健康相关生活质量（HRQoL）调整的PFS。采用疾病进展前的限制平均生存评估和PRIMA研究的欧洲五维生活质量（EQ-5D）调查问卷的指数得分来衡量，见表1。

Q-TWIST的计算方法是结合PFS、在疾病进展之前?2级不良事件的持续时间（疲劳或虚弱、恶心、呕吐、腹痛和腹胀），以及EQ-5D指数的得分，见表1。

TOX被定义为患者在PFS之前经历了?2级的特别关注的AE(疲劳/衰弱、恶心、呕吐、腹痛和腹胀）的时间。见表1

限制平均PFS/QA-PFS/Q-TWIST是指到某一特定时间点(本研究指截至治疗组PFS评估最后日期的时间即HRd、BRCA突变及ITT人群为27.8个月，HRp人群为22.1个月，BRCA野生型人群为24.8个月)，患者的平均PFS/QA-PFS/Q-TWIST。

表1

03 研究结果

01 HRd人群和IIT人群中，与安慰剂相比，尼拉帕利的限制平均PFS分别延长5.9个月和3.6个月；限制平均QA-PFS分别延长6.5个月和4.1个月，见表2。

表2

02 在BRCA野生型、BRCA突变及HRp亚组中，尼拉帕利相对于安慰剂的限制平均PFS分别显著延长2个月、6.3个月和1.6个月；限制平均QA-PFS也分别延长2.2个月、6.9个月和1.2个月，见表3。

表3

03 在HRd人群和总体ITT人群的限制平均TWiST时间分别延长5.8个月和3.3个月，见表4。Q-TWIST分别延长5.9个月和3.5个月，见图2。同时处于TOX状态的限制平均持续时间分别为0.7个月和0.6个月，无统计学差异，见表4。

尼拉帕利和安慰剂组的分区生存曲线见图1。在质量调整后的分析中，为TOX健康状态设置效用权重为0.767，这是从EQ-5D-5L数据中估计出来的。对于TOX计算，尼拉帕利组和安慰剂组分别有140/487和42/246名患者在PFS前经历了≥2级的特别关注的AE症状。

表4

图1

图2

04 讨论

1.尼拉帕利明显延长PFS的同时并不显著影响毒性

这项分析结合了疗效、毒性和HRQoL方面的数据，全面评估尼拉帕利对晚期OC患者一线维持治疗的益处。

■ 无论是在HRd还是整体ITT人群，尼拉帕利的平均QA-PFS明显长于安慰剂。这些发现表明即使从患者HRQoL角度进行了调整后，尼拉帕利在PRIMA试验中显示出的PFS获益优势仍然存在，从而证明了使用尼拉帕利的患者角度的PFS受益。Q-TWIST的分析结果支持并对这些发现进行了扩展。

■ 尼拉帕利增加了限制平均PFS，但没有显著增加疾病进展前的经历?2级AE的时间。尼拉帕利治疗的患者TWiST显著增加，在无疾病症状或毒性症状情况下的时间更长。

■ 对BRCA野生型、BRCA突变型和HRp患者。也显示出一致的倾向于QA-PFS和Q-TWiST效益。

2.保持良好的QoL是OC维持治疗的一个关键目标

■ 一项针对1400名OC女性患者的调查结果显示对这些患者来说，治疗的不良反应是患者高度重视，许多人愿意用延长的PFS来换取较少的副作用。这些数据强调了在临床试验中直接评估QoL的重要性，以便更全面地评估治疗对患者的临床益处，而不单单考虑临床疗效。

■ 本分析所采用的Q-TWIST方法类似于其他的临床效益衡量标准，如美国临床肿瘤学会价值框架的净健康效益。其目的是在评估新疗法对患者的总体价值时，纳入以患者为中心的结果。

■ 本研究QA-PFS和Q-TWiST分析结果之间的一致性增加了研究结果的稳健性。本分析的优势是使用Q-TWIST的方法，这其中考虑了EQ-5D-5L数据，因此也纳入了包含患者角度的QoL数据。此外，使用QA-PFS分析来评估质量调整后的生存率，使我们能够将质量数据(EQ-5D-5L评分)和生活质量(PFS)的数据结合起来，已被广泛用于评估肿瘤疗法。并能比单一的HRQoL或PFS进行更全面的疗效评估。

05 研究结论

在晚期OC患者一线维持治疗中，尼拉帕利与安慰剂相比，QA-PFS和Q-TWiST更长。在HRd和整体ITT人群中都能看到显著的获益。证实了尼拉帕利在不同基因的OC患者中的益处。总的来说，这些发现表明尼拉帕利的维持治疗与PFS的改善有关，并且即使HRQoL和/或毒性数据与PFS结合在一起的情况下，治疗效果仍然存在。

专家点评

PRIMA是一项双盲、随机三期临床研究用于评估尼拉帕利对比安慰剂用于三期或四期卵巢癌患者的一线治疗。研究结果令人震撼，主要终点分析显示：在HRD人群中，尼拉帕利较安慰剂降低57%的复发或死亡风险，整体人群中及不同生物标志物亚组，尼拉帕利组的PFS均有获益。尼拉帕利PRIME研究是首个PARP抑制剂用于中国新诊断晚期卵巢癌一线维持治疗的随机双盲3期临床，首次荣登2022 SGO LBA口头报告后，再次亮相2022年CSCO的创新药物临床研究数据专场，结果同样证实了无论gBRCA突变或HRD状态如何，尼拉帕利均显著延长PFS，实现全人群获益。两个试验的具体中位PFS数据见下表。

■ PRIMA和PRIME初步也显示尼拉帕利用于一线维持有OS获益趋势

PRIMA和PRIME的OS数据虽尚未成熟，但均观察到尼拉帕利组获益趋势。ITT人群，PRIMA和PRIME试验中尼拉帕利与安慰剂组相比，降低死亡风险分别为30%和37%，24个月OS率分别为84% vs 77%和87.3%vs82.7%。即便是在预后较差的HRp人群，也均观察到OS获益趋势，PRIMA尼拉帕利降低死亡风险49%（HR0.51），24个月 OS率81%vs59%。PRIME中24个月OS率尼拉帕利组为83.3%vs安慰剂组68.1%，且安慰剂组中位OS已达到为34.2个月，尼拉帕利组仍未达到。

■ PRIMA入组患者预后更差，但仍有明显QA-PFS和Q-TWIST的获益

PRIMA研究中入组的患者，预后都相对较差，包括1）未入组III期PDS R0的患者；2）有67%的患者都接受了新辅助化疗；3）同时还招募了除BRCA突变的患者外的BRCA野生型患者。均存在很高的疾病进展或死亡风险。所以在对照组中，总人群的中位无进展生存期仅有8.2个月。在患者预后条件如此差的情况下，这里报告的对PRIMA数据的分析依旧表明，尼拉帕利在QA-PFS和Q-TWIST的获益，这显示出尼拉帕利维持治疗的显著疗效。尼拉帕利能取得这样的“战绩”实属不易。

参考文献：

Maria-Pilar Barretina-Ginesta , Bradley J. Monk, Sileny Han,et al. Quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity and quality-adjusted progression-free survival with niraparib maintenance in first-line ovarian cancer in the PRIMA trial. Ther Adv Med Oncol.2022, 14: 1–13.DOI: 10.1177/17588359221126149