体外研究表明，儿茶酚胺刺激β-肾上腺素能受体 (AR) 可增加促进血管生成的因子合成，因此，阻断这些受体可能对肿瘤性疾病具有治疗益处。例如，非选择性β受体阻滞剂 (NSBB) 普萘洛尔可有效减少婴儿血管瘤，目前是这些良性肿瘤的标准治疗。那么在手术切除肿瘤之前、期间和之后的应激源可能通过儿茶酚胺激活应激-炎症反应。已有研究发现，化疗期间使用NSBB的EOC患者，全因死亡率低于未使用NSBB的患者。本期OC文献精读邀请了四川大学华西第二医院-周圣涛教授解读相关文章。

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01 研究设计

纳入2002年07月01日至2014年12月31日诊断为原发性EOC患者，数据来源包括 (1) 澳大利亚药品福利计划；(2) 澳大利亚癌症数据库；(3) 全国死亡指数。

02 入选标准

1. 接受手术治疗的EOC患者；2. 时年龄≥50岁且有CVC病史的女性。CVC定义为住院记录中的心律失常、充血性心力衰竭、高血压、高脂血症、缺血性心脏病或瓣膜病或诊断前一年内 WHO 心血管系统解剖治疗化学分类中的任何药物使用。

03 EOC的诊断与治疗

从诊断前2个月至诊断后6个月包括子宫切除术伴或不伴双侧输卵管卵巢切除术伴或不伴局部淋巴结切除、盆腔病变切除和盆腔减灭术，包括大网膜切除术、腹膜切除术或盆腔脏器切除术。

04 BB使用

BB的使用时期定义为从首次BB类药物处方日期至末次处方日期，加上末次处方使用天数的估计值。EOC围手术期使用BB药物定义为BB使用时间与手术月份重叠。

05 结果

2002年至2014年，排除死亡时确诊的女性、年龄、诊断时50岁、诊断前一年无 CVCs 病史或诊断后6个月内未行手术的女性后，共有3844例符合本研究队列（图1）。围手术期使用BB患者基线特征见表1。

图1：2002至2014年所有EOC患者符合入组队列流程图

BB，β受体阻滞剂；CVC，心血管疾病；EOC，上皮性卵巢癌；NSBB，非选择性β受体阻滞剂；SBB，选择性β受体阻滞剂

表1：手术期间使用BB队列患者基线特征（n=3844a）

BB，β受体阻滞剂；CVC，心血管状况；LN，淋巴结；Q，五分位；SO，双侧或单侧输卵管卵巢切除术。

a：由于隐私规定，23名女性提供的alpha和BB被排除在外。

b：包括混合上皮间质、移行细胞、Brenner细胞和鳞癌。

c：西澳州和维多利亚州医院国际疾病分类第10版转移性癌症的女性是指在缺乏癌症登记分期数据的情况下，远处转移而不是未知转移

d：仅根据医院记录估算

06 生存分析

术后的中位随访时间为3.2年。在随访的3844名女性中，2275名（59%）死于癌症，307名（8%）死于其他原因。该队列的全因生存中位数为3.7年（四分位间距，1.6-9.1），5年和10年生存率分别为0.41（95%CI 0.39-0.42）和0.23（95%CI 0.22-0.25）。根据手术中使用BB进行分层，非BB使用者中有 2123例死亡（66.5%），SBB使用者有404例死亡（72.1%），NSBB使用者有39例死亡（58.2%）。

未经调整的Kaplan-Meier曲线显示，手术中使用SBB的女性与未使用SBB者相比，其全因生存率和EOC生存率更差，而使用NSBB的女性似乎具有生存优势（图2）。BBs似乎与其他原因死亡的存活率差异无关。

图2：未调整的KM生存曲线

(A) 全因死亡率，(B)EOC死亡率，(C) 手术期间按BB使用分层其他原因的死亡率。BB，β受体阻滞剂；EOC，上皮性卵巢癌；NSBB，非选择性β受体阻滞剂；SBB，选择性β受体阻滞剂

07 手术当月使用BB对生存结局的影响

手术中使用BB对生存结果的影响如图3和表2所示。在随访期间，EOC队列中术中一个月内使用SBB未观察到对生存的影响（图3A、3B及表2）。无论是卵巢癌导致的死亡及其他原因导致的死亡，SBB的使用对死亡累积发生率没有影响（图3C）。

图3：预估的生存比例

（A和D）全因生存模型的逆概率、（B和E）卵巢癌特异性生存和（C和F）手术当月 (A-C) 选择性 BB 或 (D-F) 非选择性 BB 供应与无 BB 供应的竞争风险累积发生率函数预测的生存比例。BB，β受体阻滞剂；NSBB，非选择性β受体阻滞剂；SBB，选择性β受体阻滞剂。

02 手术时使用 NSBB 具生存获益。由于存在较强的时变效应，全因死亡和卵巢癌特定生存期的生存优势在术后2年才突显出来（图3D和3E），手术时使用 NSBB 的生存率为80%(95%CI，68-88)，而不使用NSBB 的生存率为69%(95%CI，67-70)。与全因生存期相比，卵巢癌特定生存期的估计因果生存效应更大，相对风险通常更低，生存比例差异持续至术后10年（表2）。当考虑竞争风险导致的死亡时，在卵巢癌特异性生存期中观察到相同趋势（图3F）。

图3F

08 讨论

研究分析发现，对于50岁以上有CVC病史的EOC患者，围手术期使用NSBB（主要是普萘洛尔）与总体及癌症特异性生存优势相关。该研究观察到围手术期使用NSBB的生存优势具有时间依赖性，在术后1-2年左右获益突显出来，并在术后至少维持8年。

围手术期使用NSBB对卵巢癌生存期的延长和显著获益支持以下假设：在初步临床试验中显示非选择性β-受体阻滞剂可降低卵巢癌治疗期间的肾上腺素能应激反应，减少了转移和手术创伤引起的肿瘤，从而延缓复发。

该研究发现围手术期使用 SBB 不影响生存结局，其他一些研究也报告了这一结果，然而，一些研究报告了生存优势。Watkins等人报告了无高血压女性在诊断后1年的 SBB 生存优势，但诊断后数年，这已逆转为生存劣势。Al-Niaimi 等人发现，有心血管事件风险的女性在手术时接受预防性选择性 BB 可改善总生存期，但未改善无进展生存期。综上所述，这些发现表明，选择性β-1 AR阻滞剂可能在术后早期预防心血管事件，如心脏手术后所证实的，可改善总生存期。

50岁以上有 CVCs 病史的EOC患者首次行细胞减灭术时使用 NSBB 与其生存优势相关，这一发现与其他研究一致且具有临床相关性。两项在卵巢癌围手术期研究NSBB（普萘洛尔）的前瞻性初探性试验虽然规模较小，但显示出良好的结果。迫切需要进行大型临床试验，不仅要改善生存结局，还要减少对医疗服务的需求。