GOG-0218和ICON-7研究提示：仅部分高风险患者使用贝伐珠单抗一线维持治疗才有生存获益。那么临床中是否就能唯“高风险”论，所有高风险患者都使用贝伐珠单抗维持治疗呢？ICON-7研究事后分析提示，肿瘤对化疗的敏感性是影响高风险患者能否从贝伐珠单抗维持治疗中获益的关键因素。为进一步明确贝伐珠单抗维持治疗的获益人群，本期文献精读特邀汕头大学医学院附属肿瘤医院李从铸教授，与大家分享一篇2022年10月发表在Journal of Clinical Oncology （IF：50.7）的文章“基于肿瘤固有化疗敏感性 (KELIM)，在一线治疗中识别从贝伐珠单抗中获益最大的卵巢癌患者：GOG-0218验证研究”。

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01 研究背景

2018年6月FDA根据GOG-0218和ICON-7的研究结果批准贝伐珠单抗用于初治III-IV期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者化疗期间联合贝伐珠单抗后，一线维持治疗适应症。ICON-7仅在高风险人群观察到4.8个月的OS获益（IV期/III期无法手术或不满意减瘤）（39.3 vs 34.5个月; HR, 0.78; 95%CI, 0.63-0.97）。但GOG-0218在全人群和高风险人群（ICON-7标准）均未观察到OS获益，仅IV期患者有生存获益。以上两个研究得到不一致的结果，提示临床还需要其他指标来明确贝伐珠单抗的获益人群。

模型化CA-125消除速率常数K (KELIM) 是通过数学建模计算化疗前100天内的CA-125纵向动态变化数值，来评估肿瘤的固有化疗敏感性。该指标计算来自12个随机试验中纳入的12000多名患者数据，可重复性较好。ICON-7研究事后分析证实，高化疗敏感性的患者（即KELIM≥1.0）不能够从贝伐珠单抗维持治疗中获益，无论患者是低风险还是高风险。在化疗不敏感KELIM＜1.0的高风险患者中才有OS获益（mOS: 29.7 vs 20.6个月，绝对值差值9.1个月；HR, 0.78; 95% CI, 0.58 to 1.04）。这一发现需要外部验证，本研究是在GOG-0218研究中评估KELIM评分对贝伐珠单抗的PFS和OS的预后和预测价值。

02 研究方法

1 方法

本研究^[1]是对GOG-0218研究的回顾性分析。GOG-0218是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共纳入了1873名晚期卵巢癌患者。试验组卡铂+紫杉醇6周期+贝伐珠单抗-同步-维持（2-22周期）。对照组卡铂+紫杉醇6周期。研究流程图见下。

研究流程图（Suppl Fig1）

2 KELIM计算和评估

要求化疗开始后前100天至少有3次CA-125数值用以计算。KELIM＜1.0定义为不利（化疗不敏感），KELIM≥1.0为有利（化疗敏感）。采用单因素和多因素检验KELIM评分对PFS和OS的预后价值。其他预后因素包括疾病分期和术后残余病灶（III期满意减瘤/III期不满意减瘤/IV期），病理类型（高浆+子宫内膜样/其他），病理分级（1,2级/3级），腹水（有/无）。高风险人群是指IV期和III期不满意减瘤患者。

KELIM评分在线计算链接如下（黏贴至浏览器打开）：https://www.biomarker-kinetics.org/CA-125. 

研究结果

1 KELIM评分对PFS和OS的预后价值

■ 1662名患者在化疗的前100天内有≥3次CA-125数值可以进行KELIM评分。PFS的中位随访时间为98.1个月（95%CI，94.9-102.9），OS中位随访时间为100个月（95%CI，97.5-103.1）。

■ 多因素分析提示：KELIM评分是PFS和OS的独立预后因素。KELIM有利≥1.0对比KELIM不利＜1.0，PFS风险比HR 0.51（95%CI, 0.46-0.57）; OS风险比HR 0.55（95%CI, 0.48-0.62）。其他预后影响因素见下表。

总生存期多因素分析结果（Table 2）

2 KELIM评分和疾病风险对贝伐珠单抗

获益的影响 

GOG-0218既往结果提示：总人群中贝伐珠单抗维持治疗PFS获益4个月，没有OS获益。

■ 根据KELIM评分分组分析：

●  KELIM评分＜1.0（不利，化疗不敏感）的患者使用贝伐珠单抗维持治疗能够改善PFS和OS（m PFS: 9.8 v 6.1个月，HR 0.70，95% CI, 0.59-0.82；mOS: 36.3 v 31.8个月；HR 0.87；95% CI, 0.73-1.03）。

● KELIM评分≥1.0（有利，化疗敏感）的患者使用贝伐珠单抗并不能改善PFS和OS（mPFS: 17.6 v 13.6个月；HR 0.96，95% CI, 0.79-1.17；mOS：55.7 v 56.7个月; HR 1.11，95% CI, 0.89-1.39）。见下图。

总人群KELIM（KEL）评分不利或有利的总生存期(OS) Kaplan-Meier曲线（Fig 2）

■ 根据KELIM评分和疾病风险联合分析：

● 高风险但对化疗敏感的患者（KELIM评分≥1.0）并不能从贝伐珠单抗维持治疗中获益（mPFS: 16.3 v 11.7个月; HR 0.88，95% CI, 0.68-1.13；mOS: 59.6 v 49.4个月; HR 1.05，95% CI, 0.79-1.39）。

● 高风险且化疗不敏感的患者（IV期/III期不满意减瘤且KELIM评分＜1.0）能够从贝伐珠单抗维持治疗中获益（mPFS: 9.1 v 5.6个月；HR 0.64，95% CI, 0.53-0.78；mOS: 35.1 v 29.1个月; HR 0.79，95% CI, 0.65-0.97）。见下图。

高风险患者（IV期+III期不满意减瘤）KELIM（KEL）评分不利或有利的总生存期(OS) Kaplan-Meier 曲线（Fig 4）

● III期满意减瘤（低风险）且对化疗敏感的患者（KELIM评分≥1.0）使用贝伐珠单抗维持治疗后，OS在数值上低于对照组（潜在受损），差值17.3个月（mOS 51.3 v 68.6个月; HR 1.18，95% CI, 0.83-1.69）。见下图。

低风险患者（III期满意减瘤）KELIM（KEL）评分不利或有利的总生存期(OS) Kaplan-Meier曲线（Suppl Fig 6）

专家点评

■ 本研究和ICON-7的事后分析给我们的启示：在一线维持治疗中，贝伐珠单抗的使用不能简单的“一刀切”。并不是所有高风险患者都能够从贝伐珠单抗维持治疗中获益。高风险但对化疗敏感的患者使用贝伐珠单抗维持治疗并不能取得PFS和OS获益，反而会增加用药风险。低风险（如III期患者术后满意减瘤）且对化疗敏感的患者应该避免使用贝伐珠单抗，因为可能会对OS产生潜在的不良影响。贝伐珠单抗应该优先用于高风险且对化疗不敏感的患者。

■ 以KELIM评分来评估肿瘤的化疗敏感性，可以通过在线计算来实现。临床中也可以通过观察前3个化疗周期后的CA-125数值下降情况，结合疾病分期和术后残余病灶状态，来选择是否使用贝伐珠单抗。

■ ICON-7和GOG-0218均为事后回顾性分析KELIM评分的价值。正在开展的国际多中心III期研究NIRVANA-1将前瞻性评估KELIM评分，在初始减瘤术后无残余病灶的患者中，比较尼拉帕利单药或尼拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗的疗效，结果值得期待。