抗肿瘤药物的临床研究中，目前最常用的研究终点是PFS（无进展生存时间）。相比金标准OS，PFS可以缩短药物上市时间，让肿瘤患者不再苦苦等待。然而PFS的阳性结果，未必能转化成OS获益，这个问题始终困扰着临床研究者。

今天我们有幸请到复旦大学附属妇产科医院的武欣教授，和大家分享2022年3月发表在《JAMA oncology》上的一篇文章《肿瘤临床试验中，以PFS为终点可能带来的偏倚》。

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各位同道大家好，对于关注PARP抑制剂的医生来说，11月11日发生了一件大事：GSK正式宣布，应FDA要求，在美国境内，将限制尼拉帕利在卵巢癌二线维持中的应用，仅用于gBRCA突变的患者。与此同时，一线维持适应症则不受影响。仅仅一周之后的11月17日，FDA又要求Clovis公司撤回芦卡帕里的相应适应症。

而在此之前，FDA已经撤回了芦卡帕利、奥拉帕利与尼拉帕利在后线治疗的适应症；而在PSR人群中，考虑到各个PARP抑制剂的OS数据非常类似，因此FDA大概率会砍到第五、第六刀。如此疯狂的“双十一”“砍一刀”，让大家猛然想起，PFS仅仅是替代性终点，肿瘤药物研究的“正宫娘娘”还是OS。

那么问题来了，上述这些研究中，PFS都获得了阳性结果。为什么PFS的延长未能转化为OS的获益呢？我今天来分享一篇今年3月发表在JAMA oncology上的文章，作者是Tannock（坦诺克）教授，来看看他是怎么看待PFS与OS的关系的。

Tannock教授是英文版基础肿瘤学的主编、ASCO理事，曾任欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的主委。他在文章中提出了一个观点，药物的毒性可能导致临床研究高估了PFS获益，是PFS与OS不一致的原因之一。

肿瘤药物均具有一定毒性，在治疗过程中，一部分患者可能因为药物毒性太强，无法耐受，从而选择终止治疗，这部分患者显然无法从药物治疗中获益。在临床研究中，终止治疗的这部分患者将作为删失处理，不纳入PFS的比较。

如果实验组的删失比例过高，就会引入偏倚：实验组只剩下了可以耐受研究药物的部分人群，而这些可能是获益更高的人群。将他们与对照组对比，得出的PFS获益，真的能代表全体人群么？

Tannock教授做了一个有趣的模拟，假设A药物没有任何的疗效，也没有任何的毒性，那么PFS曲线将如图A所示，无功亦无过；然后我们给A赋予一定毒性，让21%的患者无法耐受，那么这部分患者将于进展前删失，再次统计，我们得到了一个荒谬的风险比 ：0.71(95%CI，0.61-0.82)，如图B所示。因此，在组间删失比例不均衡的研究中，PFS的获益可能有所夸大。

不均衡的删失比例，还可能会影响PFS对OS的预测。如上所述，删失会影响PFS的结果，但OS是以患者死亡为统计终点，不受删失的影响。因此删失比例过高，将影响PFS与OS结果的一致性。

在晚期ER阳性乳腺癌中有两个很好的例子。BOLERO-2研究中，比较了依维莫司或安慰剂联合依西美坦治疗绝经后女性。主要终点PFS的HR值为0.43。但因为依维莫司毒性较强，不良事件导致试验组和对照组分别有24%和6%的女性终止治疗，实验组的删失率更高。随后OS数据显示患者并未显著获益。相反，CDK4/6抑制剂的研究中，因为患者耐受性较好，组间删失率较为平衡，因此PFS与OS均表现为获益。

我们再回到PARP抑制剂的研究上来，NOVA研究中，采用了300mg的固定起始剂量（FSD），患者因AE而终止治疗的比例高达14.7%，而安慰剂对照组仅有2.2%。而在SOLO2和ARILE3研究中，试验组的终止治疗率分别为11%和13%，与尼拉帕利均处于同一水平。因此其PFS延长均并未能转化为OS获益。

目前在PSR维持治疗领域，尚未公布OS数据的还有 NORA研究。与NOVA研究不同，NORA研究中，尼拉帕利采用了个性化起始剂量，根据患者的体重及血小板计数，分别选择200mg或300mg的起始剂量，大幅降低了长期服药的毒性暴露，也将治疗终止率降低到了4%，略低于对照组的5.7%，排除了数据删失对PFS获益的影响。按预定进程，NORA研究也将于近期公布OS数据，那么NORA能否经受OS的考验？我们一起拭目以待。

编者按

肿瘤靶向药物还是以延长患者生存，作为最终目标。尽管FDA承认PFS作为替代终点，但我们需要警惕那些药物毒性强，停药比例高，组间删失严重不均衡的研究。这类研究中，PFS获益不容易转化为OS获益。而耐受性好，组间删失平衡的研究，更容易得出和PFS相一致的OS结果。