近年来卵巢癌维持治疗取得了显著进展，并成为了标准治疗的一部分。但手术最佳切除和完全切除肉眼可见疾病仍然是卵巢癌总生存期的重要预后因素。目前，视觉检查和触诊的手术方法存在的局限性包括微小病灶遗漏、既往化疗引起组织损伤被掩盖以及不完全探索等。若在术中使用肿瘤靶向显像剂可提高完全细胞减灭的可能性。

今天很高兴邀请到浙江大学医学院附属第二医院周建维教授，和大家分享2022年10月发表在《Journal of Clinical Oncology》上的一篇文章《用于叶酸受体阳性卵巢癌术中成像的 Pafolacianine 注射液 (OTL38) 的 III 期研究（研究006）》。

（注：Pafolacianine：帕福拉西宁，OTL38）

           00:000:00                音频    

01  研究背景

Pafolacianine是一种叶酸类似物/吲哚菁绿样结合物，靶向卵巢癌细胞显著表达的叶酸受体 (FR)，是第一种经临床证实的靶向荧光成像剂，能在术中照亮卵巢肿瘤，为手术切除提供更准确的肿瘤检测。

其II期临床研究的阳性结果验证了 pafolacianine 检测卵巢癌病灶的安全性和灵敏度，敏感性为97.97%，阳性预测值为94.93%，其中48.3%的患者检测出至少1个额外病灶。

2021年11月29日，FDA（美国食品和药物管理局）批准了pafolacianine钠注射液作为成年卵巢癌患者术中识别恶性病变的辅助手段。

02 研究设计

这项III期、开放性、多中心（11个研究中心）临床研究将在更大的队列中进行，纳入计划接受初次手术细胞减灭术、间隔减灭术或复发性卵巢癌手术的患者，目的是确认在术中近红外成像（NIR）前1小时给予pafolacianine(0.025 mg/kg IV) 的安全性和有效性，以检测触诊和正常白光未检出的肉眼病灶。

03 研究结果

1 患者基线

从2018年3月至2020年4月，一共150例患者接受了单次输注pafolacianine（安全性分析集）；109例叶酸受体阳性卵巢癌患者组成了疗效分析集。

2 研究药物暴露

平均总给药剂量为1.8418±0.51596 mg（中位数1.8150；范围0.117-3.790）。中位输注持续时间为60 分钟（范围：4-72 min），18.7%(n=28) 的受试者需要中断，最常见的原因是不良事件。其中22例能够在伴或不伴药物治疗下耐受，恢复输注。给药与术中成像的间隔时间约为1-9小时。

3 手术和荧光照射

大多数受试者接受了初次肿瘤细胞减灭术 (n=39；35.8%) 或间隔减瘤手术 (n=58；53.2%)；2例接受了复发性卵巢癌手术，其余10例接受了各种类型的其他手术，如子宫切除术和诊断性剖腹手术。中位手术时间为301(105-898) 分钟。NIR的中位持续时间暴露时间为15(4-67) 分钟，包括切除前成像期间的8(2-40) 分钟和切除后成像期间的5(1-41) 分钟。

4 疗效

FAS 人群中有36例患者（33.0%，95%CI，24.3-42.7；P＜0.001）通过pafolacianine联合近红外成像检测到至少一个切除计划外的可评价 FR 阳性卵巢癌病灶，且通过白光和触诊未检测到，超过预先规定的阈值10%(p＜0.001)。

对于接受间歇性减瘤手术的受试者和初次细胞减灭术的受试者，检出比例分别为39.7%(95%CI，27.0-53.4) 和17.9%(95%CI，97.5-33.5)。

检测卵巢癌的敏感性为83%，患者假阳性率为24.8%。研究者报告62.4%（68/109）的患者实现了完全R0切除。

5 安全性

23%的患者（45/150）报告了药物相关不良事件，最常见的包括恶心、呕吐和腹痛。未报告药物相关严重不良事件或死亡。特别关注的不良事件 (AESI)是导致输注中断、导致研究药物停药、在输注期间发生或在输注当天发生和消退的输注反应，大多 (97%) 为轻度或中度，89%在发生后24小时内消退。

04 研究结论

这项III 期研究达到了其主要疗效终点，Pafolacianine的应用确定了未识别或切除计划外的其他病灶，Pafolacianine可能为目前卵巢癌的手术方法提供一个重要的实时辅助。

专家点评

卵巢癌中残留病变与患者生存率之间存在负相关，达到完全细胞减灭术且无肉眼可见残留病变是一个理想目标。体内荧光成像依赖于荧光剂在特定摄像系统的辅助下使癌细胞可视化。据估计，大多数上皮性卵巢癌表达 FR 的水平是非恶性组织的10至100倍。选择 FR 作为药理学靶标，以叶酸类似物 pafolacianine 作为荧光探针。pafolacianine具有理想的特征，即全身给药可耐受、具有高靶向亲和力和非靶组织的消除半衰期短，但在整个手术过程中均保留。Pafolacianine是第一类用于改善术中恶性病变检测的新型术中荧光显像剂，增强手术切除的完整性，从而提高生存率。