本期文献精读栏目特别邀请来自辽宁省肿瘤医院-穆鹏教授解读2022年4月发表在IJCO（IF=2.61）上的一篇文章，《The roles and limitations of bevacizumab in the treatment of ovarian cancer》。

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卵巢癌患者在确诊时多数已是晚期，因此，需要进行以手术为主，药物治疗为辅的联合治疗方案；早在2011年，就报道了卡铂+紫杉醇化疗联合贝伐珠单抗维持治疗的方案，可以延长卵巢癌患者的无进展生存期；在日本，也于2013年批准了这一治疗方案用于III-IV期的卵巢癌治疗；直到PARP抑制剂问世之前，贝伐珠单抗是唯一可以应用于卵巢癌治疗的靶向药物。在这篇文章中，我们综合了迄今为止所以贝伐珠单抗在卵巢癌的研究数据，探讨贝伐珠单抗在卵巢癌治疗中的作用与局限性。

贝伐在晚期卵巢癌的初始治疗中的应用

1、贝伐发挥效应的持续时间

美国国家癌症中心(NCCN) 指南，将晚期卵巢癌的维持治疗的推荐分为两组：既往使用过和未使用Bev的患者 。他们并没有说应该尽可能多地使用Bev，而是说 Bev 是一种不被强烈推荐的“选择”。究其原因，可能是因为 NCCN 指南指出，在GOG218 研究 ，Bev的治疗对 PFS 和OS的影响与时间不成比例，组间最大差异约为15个月，KM曲线在约9个月后再次收敛。同时NCCN指南也指出 ICON7 研究 ，随着时间的推移，影响不成比例，PFS和 OS 的治疗依赖性差异在12-18个月之间增加至峰值，随后Kaplan–Meier曲线再次收敛。

血管生成是肿瘤生长的必要条件，抗血管内皮生长因子 (VEGF) 抗体 Bev 可以抑制血管生成，阻止肿瘤生长。当我们将 GOG218 的患者分为微血管密度高的患者和微血管密度低的患者时，Bev治疗对微血管密度高的患者更有效 。换句话说，当肿瘤具有新生血管形成依赖性时，Bev更有效，这对于分子靶向药物是顺理成章的。然而，即使在微血管密度高的肿瘤患者中，PFS的Kaplan—Meier曲线显示在 Bev 停药15个月时 Bev 与对照组的差异最大，但随后 Bev 组进展的患者数量增加，2年后 Bev 的影响消失。对于整个 GOG218 队列 、整个 ICON7 队列和ICON7高风险队列（高风险；手术残留肿瘤 > 1 cm &IV期&未手术），Bev效应均在2年时消失，并且具有高度重现性。

在卵巢癌中进行了一项比较使用Bev30个月与15个月 的 III 期随机对照试验（BOOST研究）。Kaplan–Meier曲线显示，15个月组在停用 Bev 后发生急性加重的患者比例略微增加，随后曲线斜率略微减慢，达到3年时与30个月组的曲线重叠。这一结果表明，在 Bev 给药期间，有一定量的肿瘤生长受到 Bev 的抑制，当 Bev 停药时，肿瘤生长加剧。然而，与15个月组相比，30个月组的 PFS 风险比 (HR) 为0.99，表明两组之间无差异。BOOST试验表明，如果不开发识别“Bev依赖性肿瘤”的生物标志物，Bev治疗超过15个月不会导致卵巢癌患者总人群的 PFS 出现具有统计学意义的延长。

2、贝伐联合细胞毒药物的意义

肿瘤血管相较于正常血管来说，其特点是高渗透性，也就是EPR效应，这一效应会导致大分子化合物容易从血管中渗出，停留在肿瘤组织，从而降低细胞毒药物在肿瘤组织中的浓度。贝伐的使用，可以使肿瘤血管趋于正常化，对抗EPR效应，与细胞毒药物联合使用，可以提高其在肿瘤组织中的浓度。但是，无论是在GOG218还是ICON7以及一项对比新辅助化疗联合贝伐与不联合贝伐的IDS切除率的ANTHALYA研究中，均显示了化疗联合贝伐，与对照组相比，无显著差异。基于这些一线卵巢癌数据，Bev似乎不会使抗癌药物的肿瘤内浓度升高到具有临床意义的程度。甚至2017年还报告了抗 VEGF 抗体引起的血管变化可能导致肿瘤内抗癌药物浓度降低。虽然Bev减弱EPR效应，增加肿瘤内抗癌药物浓度的故事很有吸引力，但目前的证据并不支持原发性卵巢癌的这一假说。

03 BRCA1/2 突变或 HRD 与 Bev 疗效的相关性

目前没有相关的基础研究来证实BRCA和HRD状态使得肿瘤对贝伐的敏感性增加或降低，在GOG218研究中，对于没有BRCA以及其他HRR相关基因突变的亚组中，HR值是0.71，而在有突变的亚组中，HR值为0.95。在HRR突变的肿瘤中，KM曲线在2年后交叉，这与之前描述的贝伐不能使长生存的患者PFS获益相一致。进而也说明了HRR基因的突变不能增强贝伐的敏感性。

04 贝伐对胸腹水的影响

VEGF可以引起血管的通透性增加，导致胸腹水生成增多，贝伐的应用可以使胸腹水减少，改善患者生活质量。然而，大多数卵巢癌患者在化疗后，并没有胸腹水的产生。无论是GOG218还是ICON7，均未报道过贝伐在控制胸腹水生成中有作用，以及对患者生存质量的改善。尽管GOG218中，在有腹水的亚组中，贝伐的使用是获益的，但也仅限于短生存的患者。在铂耐药复发的卵巢癌患者中，贝伐被报道可以通过减少腹水的生存来改善患者的生存质量，因此，贝伐对胸腹水的改善，应该被应用在化疗难治的伴腹水的初始卵巢癌患者。

05 在哪些原发性卵巢癌的患者中应该使用贝伐？

基于先前的研究数据显示，贝伐不会延长OS，美国食品药品监督管理局FDA，撤销了贝伐在乳腺癌获批的适应症，但在卵巢癌中并未撤销，但明确规定了贝伐的使用不要超过15个月。贝伐在短生存的患者中，OS是获益的。另外，对于TC方案化疗后，仍有腹水的患者，或者不能接受PDS的卵巢癌患者在TC方案后腹水并没有减轻的这类患者中，也可以应用贝伐单抗治疗。

贝伐在复发性卵巢癌的应用

1、贝伐对铂耐药复发性卵巢癌的治疗

在铂耐药复发性卵巢癌 AURELIA 研究中，Bev联合治疗组的 PFS 较非铂类药物单药治疗组延长。然而，PFS延长的影响在15个月后消失，未观察到 OS 延长 。在亚组分析中，对 Bev 效应增强作用最大的化疗药物是每周一次紫杉醇，Bev使中位 OS 延长约9个月。造成这一现象可能的原因是，Bev 耐药的机制之一是激活 VEGF 以外的血管生成通路 ，而紫杉醇可以独立于 VEGF 而抑制血管生成，因此紫杉醇增强了贝伐的敏感性。

2、贝伐对铂敏感复发性卵巢癌的治疗

OCEANS 研究使用 Bev 联合6-10个周期吉西他滨加卡铂 (GC) 化疗，然后 Bev 维持治疗铂敏感复发卵巢癌。结果显示 Bev 延长PFS，但与初始卵巢癌治疗一样，延长 PFS 的作用在24个月后消失，Bev没有延长OS。

关于贝伐的最显著的 OS 获益见于 GOG213 研究，TC + Bev对铂敏感性复发卵巢癌的疗效。该研究观察了 Bev 联合6-8个周期TC，随后 Bev 维持治疗直至疾病进展的效果。Kaplan—Meier曲线显示，2年时，Bev组 PFS 率比对照组高约15%，这与其他临床试验有很大差异。中位 OS 为Bev 组为42.2个月，对照组为37.3个月，增加了约5个月。GOG 213研究中存在长期缓解者（而 OCEAN 研究中未出现）的可能原因是紫杉醇可能增强 Bev 的作用，与 AURELIA 研究相同。

3、在PARP抑制剂时代下的贝伐的应用

目前，随着PARP抑制剂在卵巢癌一线维持治疗地位的稳固，在一线使用PARP抑制剂维持治疗后的复发性卵巢癌患者中，往往存在对PARP和铂类药物的耐药，因此，PARP抑制剂和铂类药物在复发性卵巢癌患者的治疗中，作用逐渐减弱，而贝伐在这类患者中的作用将逐渐被放大，同时，在复发性卵巢癌中应用贝伐时，可以考虑到紫杉醇对其的增敏作用。

结论与展望

随着 PARP 抑制剂的出现，晚期卵巢癌的初始治疗策略正在发生巨大变化，现在可以通过积极手术与 PARP 抑制剂联合治疗达到治愈或长期生存 。过去的GOG218和 ICON7 研究是基于晚期卵巢癌无法治愈的假设，使用 Bev 治疗晚期卵巢癌的依据。然而，这两项研究均显示 Bev 虽可以延长 PFS 数月，但由于缺乏长期的缓解，未延长 OS ，这与目前晚期卵巢癌患者的治疗目标不一致。

另一方面，在 PARP 抑制剂初始治疗后复发的患者中，铂和 PARP 抑制剂的作用降低。因此，预计 Bev 在复发患者中的作用会增加。然而，针对PARP抑制剂初始治疗后复发的临床试验仍然很少，为了确立此类复发的标准治疗，有必要进行临床试验以研究含 Bev 方案的疗效。