本期OC文献精读邀请到了河南省肿瘤医院-妇瘤科-刘若男教授解读于2014年4月发表在Journal of clinical oncology的一篇题为《贝伐珠单抗在晚期卵巢癌一线治疗III期随机试验中胃肠道不良事件的风险因素：一项GOG的研究（GOG218）》的文章。

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一、研究背景

将贝伐珠单抗纳入卵巢癌一线治疗一直存在着争议，因为既往的两项一线III 期试验中，整体研究人群均缺乏总生存的获益，并且有产生额外毒性风险的可能性。胃肠道壁破裂可能是最令人担忧的与贝伐珠单抗相关的不良反应，报告率约为2.4%。这种并发症的发病机制尚不清楚，特定的风险因素仅在历史研究中被提及。因此，妇科肿瘤小组(GOG)在GOG218这项前瞻性一线III期临床试验中，（预先设计）评估贝伐珠单抗用于一线卵巢癌治疗中出现胃肠道不良事件(AEs)的风险因素，探索其胃肠道安全性。据了解，这也是第一项抗VEGF药物治疗实体瘤背景下检验严重 GI AE 风险因素的前瞻性研究。

二、研究设计

如图1所示，GOG 0218是一项双盲、安慰剂对照的一线III期临床试验。1873例晚期癌症患者被随机分配到三个术后治疗方案中:

R1（无贝伐珠单抗组）：6个周期静脉卡铂-紫杉醇化疗+安慰剂周期（C,cycle） C2-C22；

R2（贝伐珠单抗治疗组）：6个周期静脉卡铂-紫杉醇化疗+贝伐珠单抗（15mg/kg /3week）C2-C6+安慰剂C7-C22；

R3（贝伐珠单抗治疗+维持组）：6个周期静脉卡铂-紫杉醇化疗+贝伐珠单抗（15mg/kg /3week）C2-C22。

评估患者潜在风险因素的历史或研究进展，GI AEs的定义为2级穿孔、瘘、坏死或出血。

图1.研究设计

三、研究结果

1、基线特征（表1、表2）

■ 入组GOG 0218的1873例患者的基线特征在治疗组间分布相似（表1）。中位年龄为60岁；超过80%的患者患有浆液性腺癌；大多数肿瘤分级为3级；40%为III期患者；在PDS术后腹腔内残留病灶直径>1cm；26%的患者为IV 期。

■ 收集了入组的1873例患者中1759例 (94%) 的病史（MEDH）（表2）。如表2所示，假定的GI AEs医学风险因素在三个治疗组中的分布频率类似。值得注意的是，至少30%的患者有血管危险因素，582例 (33%) 正在接受高血压药物治疗，226例 (12.8%) 在过去一年内吸烟。关于胃肠道疾病，在卵巢癌PDS术时147例患者 (8.3%) 接受小肠切除术(SBR) ，306例 (17.4%)接受了大肠切除术 (LBR)。

■ 入组患者在治疗期间潜在风险因素的进展比率较低，包括39例 (2.2%)胃肠道梗阻患者、86例 (4.9%) 复杂性中性粒细胞减少症（发热或4级）患者和100例 (5.7%) 合并动脉或静脉血栓栓塞事件患者。

2、胃肠道AEs的发生率和类型（表3、图2）

总体而言，57例患者 (3.2%) 发生GI AE，其中50例患者 (2.8%) 的AE发生在C2（开始贝伐珠单抗或安慰剂治疗）治疗期间或之后。R1、R2和R3组分别有1.7% (10/587例)、3.4% (20/587例) 和3.4% (20/585例) 的患者GI AE报告，3例患者（1例3级出血患者、1例3级瘘患者和1例5级肠坏死患者）未提交MEDH病例报告表，从本报告中排除。

如表3所示，最常见的GI AE类型为穿孔20例（40%），其次是出血14例 (28%) 和瘘12例 (24%)。尽管R1治疗组中无4级或5级事件，但R2组中6例 (1%) 和R3组中4例 (0.7%) 发生了归类为危及生命或致死性的事件。

图2事件的发生时间与治疗组和周期的关系。GI AE 46例(92%)发生在C2至C6(化疗期)，其中38例(75%)发生在C4。

Fig 2. Number of treatment cycles before grade 2 or worse GI adverse event(AE). There were seven GI AEs before treatment cycle 2 that are not included in this figure. R1, chemotherapy plus placebo followed by placebo; R2, chemotherapy  bevacizumab followed by placebo;R3, chemotherapy  bevacizumab followed by bevacizumab.

3、风险因素与GI AEs 之间的相关性

■ 单变量分析表明GI AE与入组时年龄 (P=0.593)、基线PS(P=0.297)、减瘤手术后的分期和疾病残留状态 (P=0.378)、从手术到C1治疗的时间 (P=0.625) 或从手术至C2治疗的时间（P=0.997；数据未显示）无关。与研究期间发生的GI梗阻 (P=0.625)、血栓栓塞事件 (P=0.202) 或并发中性粒细胞减少症（P=0.094，仅线上）之间也无显著相关性。在时间依赖性比例风险模型中，研究人群中74名在GI AE发生前出现发热性中性粒细胞减少症的患者发生GI AE的几率更大，风险比为2.55（95%置信区间，0.607-10.74），但无统计学意义 (P=0.201)。

■ 如表4所示，观察到炎症性肠病 (IBD；P=0.020) 或IBD治疗史 (P=0.005)；SBR吻合术 (P=0.039) 或PDS时的SBR(P=0.032)；LBR吻合术 (P=0.016) 或PDS时的LBR(P=0.012) 与GI AE显著相关。使用多变量逻辑模型估算与贝伐珠单抗相关的GI AE的几率，校正了显著相关的风险因素：IBD治疗、PDS时的SBR和LBR。相对于R1，R2和R3的GI AE比值比分别为2.15(95%CI，0.981-4.71) 和2.15（95%CI，0.981-4.70）。由于每个贝伐珠单抗治疗组相对于安慰剂组发生GI AE的几率相似，因此将这两组合并为一组，以方便更精确估算贝伐珠单抗相对于安慰剂的效应。

■ 如表5所示，多变量分析预估贝伐珠单抗独立增加GI AE的发生率为2.15（95%CI，1.049-4.40；精确P=0.032），这与单变量的估计值2.19相似。PDS术时IBD和LBR的既往治疗也与几率增加独立相关，而SBR对几率增加的影响程度与LBR相似，但无统计学意义（P=0.093）。

四、讨论

 基于研究结果，研究者得出结论：在晚期卵巢癌的PDS术中，IBD的治疗史和结肠切除术似乎增加了铂-紫杉醇为基础的一线治疗中肠穿孔、瘘、坏死或出血的风险。

■ 在考虑了这些风险因素后，贝伐珠单抗一线治疗也增加了此类GI AE的几率，但当完成铂-紫杉醇一线化疗后继续使用贝伐珠单抗时，似乎不会与这些其他风险因素协同作用或增加GI AE的几率。

■ 对于准备手术后一线治疗的患者，应仔细告知这些干预措施和状态对其发生GI AE个体风险的潜在影响。

专家点评

■ 在本研究中，每个贝伐珠单抗治疗组的GI AE发生率为3.4%，约为单独化疗组的两倍，并且在多变量分析中，仍然是一个独立的风险因素。

■ 尽管贝伐珠单抗可能导致肠穿孔发生的机制仍不明确，但大多数数据表明 GI损伤部位的愈合受损是共同点。来自贝伐珠单抗作为转移性结直肠癌一线治疗的两项III期随机试验的汇总数据（涉及1132例患者）表明，接受贝伐珠单抗治疗的患者，手术伤口愈合并发症发生率为1.3%，而对照患者为0.5%。虽然没有结论，但是根据回顾性分析临床、病理和放射学数据提示，贝伐珠单抗诱导的肿瘤坏死可能对肠壁造成侵袭。

■ 对来自17项随机对照试验的12294例各种非妇科实体瘤患者的一项荟萃分析结果，支持贝伐珠单抗暴露与当前研究中GI AE的比值比增加（比值比为2.15）相关这一发现。这表明接受贝伐珠单抗治疗的患者中GI穿孔的发生率为0.9%，与对照患者相比，GI穿孔的相对几率为2.14(95%CI，1.19-3.85；P=0.011)。

■ 结合贝伐珠单抗已公布的研究数据，卵巢癌临床治疗中可以考虑以PARP抑制剂为代表的更优方案。