高频率使用阿司匹林与卵巢癌风险降低有关，但目前尚无研究进行全面评估。本期OC文献精读特邀来自中山大学附属第一医院妇产科的何勉教授，与大家分享一篇近期发表在Journal of clinical oncology的文章：Modification of the Association Between Frequent Aspirin Use and Ovarian Cancer Risk:A Meta-Analysis Using Individual-Level Data From Two Ovarian Cancer Consortia 重新认识高频率使用阿司匹林与卵巢癌风险之间相关性:来自两个卵巢癌联盟个体水平数据的荟萃分析。

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一、研究目的

高频率使用阿司匹林与卵巢癌风险降低有关，但目前尚无研究进行全面评估。我们利用来自17项研究的数据，在总体和有其他卵巢癌风险因素的亚组中，探索高频率使用阿司匹林与卵巢癌风险之间的相关性。

二、研究背景

越来越多的证据支持阿司匹林在降低卵巢癌风险中的作用。阿司匹林预防心血管疾病的随机对照试验的汇总分析显示，使用阿司匹林3年以上可降低女性生殖系统癌症的风险，但观察性研究存在卵巢癌患者数量少，证据不够有力，以及结果不一致的问题，而队列和病例对照研究的荟萃分析和汇总分析结果发现，阿司匹林可使卵巢癌风险降低10%-20%，特别是当高频率使用时(即每日或几乎每日)。

然而，尽管阿司匹林的使用似乎是卵巢癌的少数可改变的保护因素之一，但由于卵巢癌的低发生率和高频率使用阿司匹林的已知出血风险，全人群中进行化学预防仍不可行。需要重点关注卵巢癌风险升高的女性亚组。增加卵巢癌风险的确定因素包括乳腺癌或卵巢癌家族史、子宫内膜异位症和肥胖，而降低风险的因素包括产次、使用口服避孕药和输卵管结扎。尚不清楚在具有这些风险因素的女性中，高频率使用阿司匹林是否可降低卵巢癌风险。

在这项研究中，我们利用了来自两个卵巢癌联盟的数据，他们之前也有报道过高频率使用阿司匹林可降低卵巢癌风险。这17项研究的荟萃分析旨在提供迄今为止阿司匹林与卵巢癌相关性的最精确评估结果。

三、研究方法

1、研究人群

本研究纳入卵巢癌队列联盟（OC3）的9项前瞻性队列研究和卵巢癌协会联盟(OCAC)的8项病例对照研究，进行了Meta分析。阿司匹林高频率使用的定义为≥6天/周或≥28天/月，持续至少6个月，因为很少有研究收集阿司匹林剂量的数据，定义与阿司匹林剂量无关，将阿司匹林使用频率低或未使用的女性合并为对照组。9项队列研究共纳入了491651例有潜在卵巢癌风险的女性，平均随访时间为4.6-14.3年，高频率使用阿司匹林的比例为9.8-38%。随访期间，有2600例女性确诊卵巢癌，其中56%为高级别浆液性，2%为低级别浆液性，9%为子宫内膜样，5%为透明细胞癌，4%为粘液性，还有23%为其他/不明上皮癌。8项病例对照研究纳入了5726例卵巢癌患者（54%高级别浆液性，4%低级别浆液性，15%子宫内膜样，9%透明细胞癌，5%粘液性，还有13%其他/不明上皮癌）和8027例对照，高频率使用阿司匹林的比例为5.6-29.8%。

2、统计分析

对于每项队列研究，使用Cox比例风险回归模型计算高频率使用阿司匹林与非高频率使用阿司匹林比较的风险比（HR）和95%CI。模型校正了基线年龄、足月产数（无、1、2、3或≥4）、口服避孕药使用持续时间（从不，≤1，1-5、>5-10，或>10年）、绝经激素治疗使用持续时间（绝经前、从未、≤5、>5-10，或>10年）和体重指数（BMI，<20、20至<25、25至<30、30至<35或≥35kg/m2）。对于每项病例对照研究，使用 logistic 回归计算比值比 （OR） 和95%CI，校正相同的协变量。计算总体以及按基线年龄（队列研究）或诊断/索引日期（病例对照研究<50、50-59、60-69或≥70岁）、子宫内膜异位症史（是或否）、肥胖（BMI≥30或<30 kg/m2）、产次（经产或未经产），乳腺癌或卵巢癌家族史（是或否）、使用口服避孕药的持续时间（从不、<5年或≥5年）、输卵管结扎（是或否）和使用非类固醇抗炎药 （NSAID）（是或否）定义的亚组的研究特定HR和OR。使用随机效应荟萃分析合并总体和每个亚组的研究特定效应估计值，以生成汇总相对风险（RR）。

四、研究结果

在队列研究中，高频率使用阿司匹林与卵巢癌风险降低10%有关，在病例对照研究中，高频率使用阿司匹林与卵巢癌风险降低16%有关。对队列研究和病例对照研究进行Meta分析，总体的风险降低为13%，队列研究和病例对照研究之间没有显著差异。

根据不同的卵巢癌风险因素（子宫内膜异位症、肥胖、无生育史、乳腺癌/卵巢癌家族史、无口服避孕药史和无输卵管结扎）进行分组后，研究人员发现，子宫内膜异位症病史可能会导致保护作用减弱。在无子宫内膜异位症的女性中，高频率使用阿司匹林与卵巢癌风险降低18%相关，而子宫内膜异位症患者中，没有发现风险降低，不过需要注意的是，由于研究中包含的子宫内膜异位症患者数量较少，置信区间较大。对于其他卵巢癌风险因素，包括肥胖和乳腺癌/卵巢癌家族史，无论是否存在这些因素，高频率使用均与卵巢癌风险降低有关，但肥胖（21% vs. 9%）和有家族史（14% vs. 12%）的女性风险下降略高于无此风险因素的女性。根据卵巢癌保护性因素（包括有生育史、口服避孕药使用和输卵管结扎）进行分组的亚组中，也观察到了一致的风险降低。

图1:总体和不同风险因素亚组中，高频率使用阿司匹林与卵巢癌风险的关系

在不同组织学类型的卵巢癌中，高频率使用阿司匹林与风险的降低程度相似。

图2:总体和不同风险因素亚组中，高频率使用阿司匹林与每种卵巢癌组织类型之间相关性

在队列研究中，有21%的女性6个风险因素均没有，42%有1个，37%有≥2个，在病例对照研究中，卵巢癌患者的这一比例分别为8%、28%和64%，对照组为12%、37%和51%。按照风险因素数量分组的话，高风险女性（≥2 个风险因素）高频率使用阿司匹林与卵巢癌风险下降19%有关，这种关联在不同组织学类型中也是一致的。根据以上这些分析结果，高频率使用阿司匹林与卵巢癌风险显著降低有关，这种潜在保护性作用不受不同组织学类型、除子宫内膜异位症外的多种风险因素影响。

五、研究结论

总之，这项研究是迄今为止关于高频率使用阿司匹林和卵巢癌的最大样本分析，支持高频率使用阿司匹林可使卵巢癌风险降低13%，而高级别浆液性癌（最常见和致死性更强的组织类型之一）可降低14%。在根据已确定的流行病学风险因素定义的亚组中观察到相似的风险降低，没有亚组使用阿司匹林后风险显著增加。这些结果表明，高频率使用阿司匹林可为卵巢癌一级预防带来额外获益。考虑到阿司匹林与一些严重不良事件有关，例如消化道出血和哮喘，因此，无论是未来研究，还是临床应用，高频率使用阿司匹林用于预防卵巢癌最好限制在卵巢癌高风险女性中，以平衡潜在的风险与获益。

参考文献：

Hurwitz L M, Townsend M K, Jordan S J, et al. Modification of the Association Between Frequent Aspirin Use and Ovarian Cancer Risk: A Meta-Analysis Using Individual-Level Data From Two Ovarian Cancer Consortia[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022: JCO. 21.0190