本期OC文献精读邀请了上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤内科的奚文崎医生，与大家分享一篇基础研究文章，卵巢癌的免疫原性仅来自组织驻留记忆T细胞，讨论了卵巢癌免疫原性的来源。

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根据陈列平教授等人的研究，发现肿瘤中的免疫细胞浸润程度，与免疫治疗的结果息息相关。而这篇文章通过进一步研究发现，在卵巢癌中，只有TRM-T细胞（tissue-resident memory T-cell，组织驻留记忆T细胞）才与免疫治疗结局相关，TRM-T细胞仅仅占肿瘤浸润免疫细胞的13%。这可能提示了卵巢癌免疫治疗效果不佳的原因，并为寻找免疫治疗biomarker提供了方向。

一、什么是TRM？（tissue-resident memory）

什么是TRM呢？当肿瘤发生后，来自肿瘤的新生抗原会在淋巴结中激活T细胞。一部分激活后的T细胞会驻留在肿瘤与癌旁组织中，这部分T细胞就是TRM，也就是组织驻留记忆T细胞。它可以对肿瘤的抗原做出快速反应。与普通的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）不同，TRM通常表现为CD103/CD69阳性，在此项研究中，研究者还发现，TRM还表现EpCAM阳性，EpCAM作为上皮细胞黏附因子，有利于T细胞固定于肿瘤组织内，因此TRM细胞不会存在于循环系统内。在此研究内，研究者便以循环系统内回收的再循环CD8+T细胞作为对照。

二、在卵巢癌中TRM细胞更能抑制肿瘤生长

研究者对TRM细胞和循环CD8+T细胞进行转录组分析发现，TRM的T细胞衰竭标志物，如PDCD-1、LAYN、CTLA4、TIGIT、TOX的表达更高，提示长期暴露于肿瘤抗原下。此外，TRM样细胞也过表达CXCL13基因，该基因负责B细胞的招募，与新抗原负荷相关。这些数据提示，TRM细胞在卵巢癌中负责招募免疫细胞并发挥免疫杀伤肿瘤细胞的作用。

为了在体内验证这一结论，研究者进行体内验证试验。通过在小鼠体内接种卵巢癌细胞系，40%的TIL获得了TRM表型。分别分离TRM细胞与再循环T细胞，并重新注射至带瘤的小鼠体内，可以看到，在不同的肿瘤细胞系上，相比再循环T细胞，TRM细胞都更显著地抑制了肿瘤的增大。

三、在卵巢癌患者中TRM细胞可以提示患者预后

为了判断卵巢癌组织中，TRM细胞的分布与患者预后的关系，研究者对122个卵巢癌组织标本进行了多重免疫荧光检测，区分了其中的TRM细胞的比例。结果现实，总CD8+ TIL细胞中，TRM细胞占比较高的患者生存预期较好。这提示，尽管TRM细胞只占CD8+细胞的13%，但它很可能发挥最重要的抗肿瘤作用，是卵巢癌免疫原性的主要来源。

四、点评

 ■  从这篇研究中，我们可以看到，在卵巢癌中，并非所有浸润T细胞均能发挥抗肿瘤活性。只有占比仅13%的TRM细胞是有效的浸润T细胞。这提示我们，在卵巢癌这样的免疫治疗效果欠佳的肿瘤中，仅对CD8+ T细胞的浸润情况进行检测，还不足以准确判断肿瘤的免疫原性。

■TRM细胞表现为CD103/CD69/EpCAM阳性，可以通过多重荧光免疫检测来识别，临床可及性较高。因此TRM-TIL可能是下一步免疫治疗临床研究的潜在Biomarker。