本期OC文献精读特别邀请来自河北大学附属医院的刘金教授解读2022年3月发表在JAMA Surgery（IF=13.6）上的一篇文章，《Survival After Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy and Primary or Interval Cytoreductive Surgery in Ovarian Cancer: A Randomized Clinical Trial》。

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  一、研究背景

众所周知，在妇科恶性肿瘤，卵巢癌的发生率虽然排在第三位，但死亡率却排在首位，如何提高患者的生存是我们一直不懈的追求。卵巢癌的手术方式有初始肿瘤细胞减灭术，简称PDS；新辅助化疗后进行中间型肿瘤细胞减灭术，简称IDS，二者在临床中均广泛应用。HIPEC（腹腔热灌注化疗）是将加热后的化疗药物注入腹腔，并进行循环的抗肿瘤治疗，有研究已经证实了III期患者NACT/IDS后行HIPEC可降低复发率和死亡率。然而，对于接受PDS或IV期患者，应用HIPEC是否存在生存获益，目前还缺乏相关的数据。

二、研究方法

● 本研究为单盲、随机对照临床研究，经机构审查委员会的批准，在韩国2家肿瘤中心开展。

● 前瞻性收集2010年3月2日至2016年1月22日III/IV期卵巢癌，经过评估行PDS或TC方案新辅助化疗3周期后行IDS者（术后残留病灶小于1cm，盆腹腔不存在严重粘连）。共纳入符合标准的184例患者，随机（1：1）分为HIPEC（热疗温度41.5 °C，顺铂75mg/m2，循环时长90分钟）及对照组。

● 主要研究终点是PFS，次要研究终点是OS和不良反应。

● 末次随访时间为2020年1月10日，数据锁定时间为2020年2月17日。

三、患者基线

对照组和HIPEC组在患者年龄、术前白蛋白水平、FIGO分期、病理组织学类型、腹膜癌指数评分等方面均没有统计学差异，在手术时间上，对照组的手术时间短于HIPEC组，这与进行腹腔热灌注治疗有关。

● 数据截止时的中位随访时间为69.4m（IQR，54.4-86.3m）。

● 数据分析采用了Kaplan-Meier法和log-rank检验，估计和比较两组患者的生存期。

● 根据是否采用新辅助化疗进行亚组分析。

四、研究结果

 1、ITT人群中，HIPEC组PFS和OS均高于对照组

● mPFS：HIPEC组为19.8m(IQR，13.7-55.4m)，对照组为18.8m(IQR，13.0-43.2m)。

● mOS：HIPEC组为69.5m(IQR，45.6m-NR)，对照组为61.3m(IQR，34.3m-NR)。

图1：ITT人群的PFS和OS

2、PDS组的PFS和OS无显著性差异

● mPFS：HIPEC组为23.9m(IQR，12.3-71.5m)，对照组为29.7m(IQR，17.2-90.1m)。

● mOS：HIPEC组为71.3m(IQR，45.6m-NR)，对照组未达到。

图2：接受PDS的PFS（A）和OS（B）

3、NACT/IDS组的PFS和OS有显著性差异

● mPFS：HIPEC组为17.4m(IQR，13.8-31.5m)，对照组为15.4m(IQR，10.6-21.1m)（HR=0.60;95% CI,0.37-0.99;P=0.04）。

● mOS：HIPEC组为61.8m(IQR，46.7m-NR)，对照组为48.2m(IQR，33.8-61.3m)(HR=0.53; 95% CI,0.29-0.96;P =0.04）。

亚组分析提示HIPEC对较年轻患者、组织类型为高级别浆液癌、偏低的腹膜癌病指数、满意的肿瘤细胞减灭术、无肠道手术者更加有利。

图3：接受NACT/IDS的PFS（C）和OS（D）

五、安全数据

  HIPEC期间，没有发生需要中止手术的术中不良事件。此外，未发生与HIPEC相关性死亡。电解质紊乱为HIPEC最常出现的3/4级不良反应（HIPEC vs 安慰剂为80.4% vs 44.6%；P < .001）。

六、结论与讨论

■ 本研究证明，NACT/IDS后应用HIPEC可降低III/IV期卵巢癌的复发及死亡率，这是首个证明IV期患者可以从HIPEC中获益的研究。

■局部热疗可以通过激活热休克蛋白来激活全身免疫反应，增强全身治疗的抗肿瘤活性。因此满意的肿瘤细胞减灭术及HIPEC，可能是IV期患者的重要治疗策略。

■ HIPEC在PDS后立即的生存获益尚未被确定，需要在未来的临床试验中进一步研究。

■为什么HIPEC仅在先前接受化疗的患者中才有效？

● 可能一：NACT/IDS后仍可能残留微小病灶，包括对化疗耐药的细胞亚群。HIPEC可有效穿透到这部分病灶，从而提高治疗效果。

● 可能二：热疗诱导BRCA2的降解，并抑制同源重组修复途径。因此，可使对化疗耐药的细胞株，变为同源重组修复缺陷，增加对治疗的敏感性。

● 可能三：缺氧或营养缺乏的休眠期的肿瘤细胞对化疗不敏感，可能成为后续耐药的来源。新辅助化疗后，热疗可靶向休眠期肿瘤细胞，产生热休克蛋白来触发免疫系统，从而提高细胞免疫功能。

七、专家点评

■ 卵巢癌易出现广泛性盆腹腔种植转移，因此腹腔内化疗临床意义的探讨一直未停歇，但目前仍没有定论。今年SGO更新了iPocc和GOG252 的长期生存结果，表明卡铂可用于腹腔化疗，但并没有提高OS，或许与后续维持治疗的应用有关。随着目前维持治疗的广泛应用，腹腔化疗的价值仍需进一步阐明。

■ 相比腹腔化疗，HIPEC解决了腹腔内反复给药的问题。同时利用肿瘤细胞不耐热，在高热环境下杀死肿瘤细胞和微小转移灶，提高了疗效。2019年NCCN指南首次纳入了HIPEC的治疗推荐，III期初治卵巢癌患者IDS术后达到满意减瘤的患者可接受1次HIPEC（顺铂100mg/m2）。此研究补充了IV期患者数据，证实HIPEC同样可使IDS后实现满意减瘤的患者获益，但样本量有限，仍需大型研究证实。

■ 热疗可导致DNA损伤修复缺陷，已有基础研究表明热疗可以通过调控热敏细胞中XRCC1的表达，与尼拉帕利协同抑制PARP1的表达，产生协同增效的作用机制。热疗与PARPi的联合方案，能否带来更多的临床获益，期待研究进一步验证。