靶向免疫检查点的双药联合方案已在晚期实体瘤中显示出良好的抗肿瘤活性，但三药联合的耐受性如何，并且能否进一步提高抗肿瘤疗效尚不明确。2022年3月在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志上发表了一篇题为《IOLite: phase 1b trial of doublet/triplet combinations of dostarlimab with niraparib, carboplatin–paclitaxel, with or without bevacizumab in patients with advanced cancer》的研究。本期文献精读特邀来自北京大学第三医院妇科的李圆教授解读该研究结果。
00:000:00 音频 一、研究设计
多中心、开放标签、多臂Ib期临床试验（NCT03307785）
图1:研究设计
●主要终点：每个联合治疗组的剂量限制性毒性（DLTs）和II期推荐剂量（RP2D）。
●次要终点：每个联合治疗组的客观缓解率ORR，疾病控制率DCR，治疗持续时间DOT，以及PK/PD。
二、研究结果
1、患者基线特征
●2017年10月至2018年9月共入组55例患者，Part A 22例，Part B 14例，Part C 13例，Part D 6例。
2、各治疗组的RP2D
● Part A-D分别出现2例，1例，2例，0例DLTs。
● Part A和Part C的尼拉帕利RP2D为300mg。
图2：入组情况及RP2D
3、不良事件
● Part A-D ≥3级TEAEs发生率分别为77%，71%，92%和100%。
● 恶心、贫血和乏力是所有治疗组最常见的TEAEs。
● 所有治疗组最常见的≥3级TEAEs为贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。
4、疗效
● 截止2020年6月1日，Part A-D的ORR分别为18.2%，42.9%，30.8%和50%。
● Part A的DOT为7.6个月，没有仍在接受治疗的患者，Part B-D分别有4例，2例和3例仍在接受治疗，DOT均未达到。
图3：Part A (A), Part B (B), Part C (C), Part D (D) 缓解和治疗持续时间
图4：Part A (A), Part B (B), Part C (C), Part D (D) 目标病灶最大改变。
5、药代动力学（PK）
●多塔利单抗500mg，Q3W治疗期间的Cmax，Clast，tmax，AUClast数据与正在进行的多塔利单抗单药治疗GARNET研究的PK数据相似。
● 尼拉帕利300mg剂量时，Part A和Part C的Cmax，Clast，tmax数据与既往尼拉帕利单药PK数据相似；AUClast与尼拉帕利单药治疗的PK数据相当(比Part A低9.6%，比Part C高31.6%)。在200 mg剂量时，Part A的Cmax和AUClast与单药治疗相当，Part C的Cmax和AUClast低于Part A (Cmax和AUClast分别为47.1%和42.9%)。
三、结果
■ 研究表明，多塔利单抗联合尼拉帕利或卡铂-紫杉醇±贝伐珠单抗，对晚期实体瘤患者有较好的安全性和抗肿瘤活性。
■ 在任意药物组合的RP2D中均未观察到新的安全信号。多塔利单抗联合尼拉帕利或化疗±贝伐珠单抗最常见的≥3级TEAEs分别为血液学AE和中性粒细胞减少。
■ 多塔利单抗联合尼拉帕利组的ORR与尼拉帕利联合帕博丽珠单抗治疗铂耐药复发卵巢癌（ORR, 18%）或三阴性乳腺癌（ORR, 21%）的TOPACIO研究结果类似。这种无需化疗的药物组合为既往接受过多线化疗的患者提供了新的治疗选择。
■ 多塔利单抗联合化疗组的ORR与既往报道的PD-(L)1抑制剂联合化疗研究的ORR（48%~58%）类似。
■ 从研究结果上看，在多塔利单抗联合尼拉帕利或化疗的基础上加入贝伐珠单抗提高了DCR。
■ 未观察到联合应用尼拉帕利、化疗或贝伐珠单抗对多塔利单抗的药代动力学产生影响。
四、结论
多塔利单抗联合尼拉帕利或卡铂-紫杉醇±贝伐珠单抗方案耐受性良好，在所有联合治疗组中均观察到抗肿瘤活性，并且三药联合方案的疾病控制率高于双药联合方案。
专家点评
■ 在这项Ib期研究中，联合方案在包括卵巢癌在内的多个瘤种显示出较好的耐受性和抗肿瘤活性，在多塔利单抗联合尼拉帕利或卡铂-紫杉醇基础上加入贝伐珠单抗，有可能进一步提高ORR和DCR。
■ 目前正在不同肿瘤中进行更大规模的随机、双盲、适应性III期临床试验，以确定这些联合方案在不同肿瘤中的治疗潜力。
■ 卵巢癌一线治疗中正在进行的III期FIRST研究旨在评估多塔利单抗联合尼拉帕利±贝伐珠单抗对比标准治疗的安全性和有效性，期待结果早日公布。
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