本期OC文献精读特别邀请来自云南省第一人民医院的张洁教授，与大家分享2022年1月刊登在《journal of clinical oncology》杂志的一篇文章：一项关于铂敏感复发卵巢癌使用二次肿瘤细胞减灭术的meta分析。

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卵巢癌仍然是最致命的妇科恶性肿瘤之一，据估计2018年全球有29万例新发病例和18万例死亡。大多数卵巢癌病例确诊时已是晚期，80%的患者最终会复发并死于耐药疾病。3项前瞻性随机研究（GOG 213, SOC-1,和DESKTOP III）已证实，复发时接受完全肿瘤切除的患者的PFS显著长于接受单纯化疗的患者。然而，关于二次肿瘤减灭术对OS的影响产生了矛盾的数据。因此，手术在复发性卵巢癌中的作用也一直存在争议。

今天精读的文章是一篇meta分析，旨在评价二次肿瘤细胞减灭术对铂敏感复发性卵巢癌患者的生存影响。它包含36项荟萃分析研究和57项线性回归分析研究，是迄今为止规模最大的分析。作者在MEDLINE、EMBASE和Cochrane library数据库中检索1983年1月至2021年12月所有以英文发表的文章。根据以下入选标准检索和筛选研究，使用患者、干预、对照、结局和研究设计来定义合格研究。患者均患有复发性卵巢癌，干预措施为SCS，结局为中位OS时间和死亡事件比例。排除标准为重复研究、铂耐药复发卵巢癌研究结果、结局不相关的研究和无摘要或全文的研究。

图1：研究选择流程图。CRS，细胞减灭术；OS，总生存期。

最终纳入了36项报告了死亡率的研究进行荟萃分析，使用了57项报告了中位OS的研究用于线性回归模型分析。荟萃分析中纳入的36项研究发表于1995年至2021年，包括2805例接受SCS的患者。这36项研究存在相当大的异质性。作者使用了四种转换方式（Freeman-Tukey双重反正弦、反正弦、对数和logit模型）后，确认了合并死亡率，未出现较大偏倚。合并死亡率为44.2%(95%CI，39.0-49.5)，近一半患者在研究随访期间死亡（图2）。

图2：每项研究死亡率的森林图

作者将完全与最佳细胞减灭术的比例、文章发表年份、中位年龄、研究设计类型（回顾性与前瞻性）、中位DFI和孤立病灶性与多病灶性复发的比例进行荟萃回归分析，结果证实完全和最佳细胞减灭术的比例越高，死亡率越低具有统计学意义（图3）。

图3. 完全或最佳细胞减灭术比例与反正弦死亡率之间的气泡图

以研究规模作为权重的单变量线性回归模型的结果显示，较高比例的完全或最佳细胞减灭术、较近的发表年份和较高龄与较长的OS显著相关（(P＜0.001 and P＝0.001, P＜0.001 和P＝0.015)。研究设计的类型和复发模式（即，多灶性与孤立性）对OS无显著影响（表1）。多变量模型中，调整其他变量，完全或最佳细胞减灭术比例每提高10%，中位OS时间分别升高8.97%和7.04%。与之相似，调整其他变量，当发表时间延后一年，中位OS时间分别提升3.11%和3.49%。

表1：中位总生存时间的线性回归模型分析

作者提出，有很多假说可以解释为什么细胞减灭术似乎对卵巢癌患者的生存有显著影响。没有或最低限度可见残留病灶可以增强细胞毒性药物对肿瘤微环境的作用，降低早期形成耐药细胞的风险。此外，手术清除可能积极调节患者的免疫反应，所有这些因素都被报道可能延迟肿瘤再生时间。作者提到，最近发布结果的DESKTOP-III表明不仅PFS且OS显著延长，与GOG 213的结果矛盾。作者认为也许是GOG 213的非标准化手术患者的选择导致了结果差异。此外，三项研究中维持治疗方案的不同选择使得直接比较不太公平。还有一个关键区别在于三项研究的疾病负担。超过三分之二的DESKTOP-III和SOC-1患者为多病灶疾病复发，包括腹膜癌；但在GOG213研究中，根据研究方案，疾病扩散通常会阻碍肿瘤细胞完全切除，故患有腹膜癌的女性被排除。这导致GOG213患者中仅有5%患有腹膜癌，显著低于其他两项研究。这一关键的差异可能表明，最大限度的肿瘤减灭似乎对高负荷患者延长疾病缓解期和推迟铂耐药的发生特别重要。与此相反，对于低负荷、低转移复发的患者，复发时开始治疗的时间不明确，观察和等待策略也是可以接受的。

作者提到，尽管目前的证据明显倾向于最大限度的手术治疗复发，但仍需要考虑新药物的不断发展。大多数关于二次肿瘤细胞减灭术价值的研究都是在没有应用新型靶向药物(如抗血管生成药物和PARP抑制剂)的时代进行和完成的。因此，常规应用这些药物是否会否定手术减瘤术的价值，或者在系统治疗的作用下进一步增强其价值。这值得进一步探索。

综上，作者认为，完全或最佳二次肿瘤减灭术可显著改善复发患者的生存结局。

参考文献：

Baek MH, Park EY, Ha HI, Park SY, Lim MC, Fotopoulou C, Bristow RE. Secondary Cytoreductive Surgery in Platinum-Sensitive Recurrent Ovarian Cancer: A Meta-Analysis. J Clin Oncol. 2022 Feb 21:JCO2102085. doi: 10.1200/JCO.21.02085. Epub ahead of print. PMID: 35188810.