各位妇瘤同仁大家好，欢迎收听本期OC文献精读，我是今天的领读人，来自复旦大学附属妇产医院的乐晓妮医生，今天与大家分享的文章是：在高级别浆液性卵巢癌中，Ceritinib（色瑞替尼）可被用于诱导DNA损伤并增强PARP抑制剂的疗效（Repurposing Ceritinib Induces DNA Damage and Enhances PARP Inhibitor Responses in High-Grade Serous Ovarian Carcinoma），这篇文章于今年2月份发表于Cancer Research杂志（IF=12.7）上。

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近年来，PARP抑制剂已成为卵巢癌的常规治疗手段。国内外研究者们在积极探索PARP抑制剂联合其他药物进行治疗的方案。这篇文章通过体外实验，探索了Ceritinib（色瑞替尼）与PARP抑制剂联合治疗HGSOC（高级别浆液性卵巢癌）的可能性。

 （注释：色瑞替尼是一种小分子激酶抑制剂（TKI），目前已被FDA批准，作为携带ALK融合变异非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗药物。）

研究者在卵巢癌细胞系及HGSOC患者源性异种移植(patient-derived xenograft,PDX)小鼠模型中，评估了色瑞替尼在HGSOC患者中潜在的抗癌功效。

研究显示，色瑞替尼与PARP抑制剂联合使用，可有效抑制卵巢癌细胞生长。无论是在HRp的OVCAR-8细胞系中，还是BRCA1突变的COV362细胞系中，色瑞替尼联合奥拉帕利或维利帕利均有一定抗癌效果（图1-A、C、D），且色瑞替尼与PARP抑制剂表现为协同作用（图1-B、E）

图片1

考虑到卵巢癌细胞中极少出现ALK突变，那么色瑞替尼与PARP抑制剂协同起效的机制又是什么呢？研究者检测了细胞中的活性氧（reactive oxygen species，ROS）、过氧化物及8-oxo-dG（8-羟基脱氧鸟苷，一种DNA氧化损伤的产物）的浓度（图2-A、B），发现色瑞替尼与PARP抑制剂联合，可显著提高ROS等浓度。而这些产物均与DNA的氧化损伤有关。

图2

这一结果提示，两者联合可以增加氧化物浓度，诱导DNA氧化损伤。由于DNA氧化损伤依赖PARP途径修复，因此现色瑞替尼可增强PARP抑制剂的效果（图3）。

图3

研究者随后在HGSOC患者PDX小鼠模型中，检测了联合用药的效果。可以看到，在HRD的模型中，双药联合对小鼠体内肿瘤细胞的抑制非常显著（图4-A、B、C，其中A组携带有RAD51C突变）。在HRD低，即HRp的模型中，双药联合的活性有限。

图4

结论

研究者认为，色瑞替尼可以诱导细胞内活性氧浓度升高，从而引发DNA氧化损伤，进而增强DNA损伤修复压力，与PARP抑制剂形成协同，增强HRD卵巢癌细胞对PARP抑制剂的敏感度。

文献点评

■  这项研究中，色瑞替尼作为一个已经获批上市的靶向药物（尽管适应症在肺癌中），其毒副作用已知。临床研究中，色瑞替尼主要表现为肝肾毒性（丙氨酸氨基转移酶水平升高或天冬氨酸氨基转移酶水平升高）或消化道毒性（腹泻、恶心等），与PARP抑制剂的毒性不重合，这一点是有利于联合治疗的。

■研究发现，在HRp的PDX模型内，色瑞替尼联合奥拉帕利抑癌效果较差。我们都知道，奥拉帕利本身在HRp患者中并无效果，如果将奥拉帕利替换成尼拉帕利，是否能对HRp细胞株起效呢？作用机制是否会改变呢？这值得我们进一步探索。