低级别浆液性癌约占所有上皮性卵巢癌的5%，是一种罕见且研究不足的卵巢癌。自2004年以来，仅在2020年发表了2项随机对照试验，均未显示显著获益。但是，这些研究的进一步分析和既往其他单臂研究表明，MEK抑制剂可能是治疗低级别浆液性卵巢癌的一种有效策略。

本期特别邀请了来自温州医科大学附属第一医院的胡燕教授解读2022年2月刊登在《The Lancet》上的GOG281研究《Trametinib versus standard of care in patients with recurrent low-grade serous ovarian cancer (GOG 281/LOGS): an international, randomised, open-label, multicentre, phase 2/3 trial》，探索了MEK抑制剂曲美替尼在低级别浆液性卵巢癌中的疗效与安全性，并与标准治疗进行对比。

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 GOG281 国际、随机、开放标签、多中心、II/III期试验（NCT02101788）

1、主要纳入标准

■  18岁或以上；

■  复发性低级别浆液性癌；

■  既往接受过至少一种含铂化疗方案；

■  允许接受既往治疗方案不限，包括化疗或激素治疗，但并非研究中对照组所含的5种标准治疗。

（5种标准治疗方案分别为：静脉紫杉醇、静脉脂质体阿霉素、静脉拓扑替康、口服来曲唑、口服他莫昔芬。）

2、随机分组

■  曲美替尼组：每日一次口服曲美替尼 2mg，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。

■  标准治疗组：5种标准治疗方案之一，在6个周期后根据研究者的判断允许停止治疗。

3、主要终点

研究者评估的无进展生存期。

4、主要结果

从2014年2月27日至2018年4月10日，260例患者入组并随机分配至曲美替尼组(n = 130)或标准治疗组(n = 130)。

中位随访时间：曲美替尼组为31.5个月(IQR 18.1-43.3) ，标准治疗组为31.3个月(IQR 15.7-41.9)。

（1）PFS

中位无进展生存期：曲美替尼组为13.0个月(95%CI 9.9–15.0)，标准治疗组为7.2个月(95%CI 5.6–9.9)（HR 0.48 [95%CI 0.36–0.64]；p < 0.0001；）。

根据各分层因素分析，无进展生存期均有利于曲美替尼，HR不少于0.71。

与标准治疗组中的来曲唑亚组进行对比，对87例事先计划接受来曲唑治疗的患者（如果被随机分配至标准治疗组）进行的事后分析显示，被随机分配至曲美替尼组的患者的无进展生存期（中位数15.0个月[95%CI 7.7–23.1]），长于接受来曲唑治疗的患者（中位数10.6个月[6.5–12.8]；HR 0.58[95%CI 0.36–0.95]；单侧p = 0.0085；）。

与接受其他4种标准治疗（脂质体阿霉素、紫杉醇、托泊替康和他莫昔芬）相比，曲美替尼组的无进展生存期显著优于拓扑替康和他莫昔芬方案，与紫杉醇和脂质体阿霉素方案没有统计学差异。

（2）ORR

曲美替尼组的ORR为26%（34/130），DCR为59%（77/130）（至少8周）。该ORR优于整体标准治疗组和各标准治疗亚组。

■  标准治疗组：6%（8/130）

■  来曲唑组：14%（6/44）

■  紫杉醇组：9%（1/11）

■  脂质体阿霉素组：3%（1/40）

■  他莫昔芬组：0%（0/27）

■  托泊替康组：0%（0/8）

（3）OS

曲美替尼组 vs 标准治疗组：37.6个月（95%CI 32.0–NE）vs 29.2个月(95%CI 23.5–51.6)，HR为0.76（95%CI 0.51-1.12；单侧p值0.056）。（该总生存期分析包括标准治疗组130例患者中的88例(68%)在疾病进展后交叉使用曲美替尼的影响。）

5、安全性

曲美替尼组中最常见的3级或4级不良事件为：

■  痤疮样或斑丘疹（17例[13%]）

■  贫血（16例[13%]）

■  高血压（15例[12%]）

■  腹泻（13例[10%]）

■  恶心（12例[9%]）

■  疲乏（10例[8%]）

标准治疗组患者中，最常见的3级或4级不良事件：

■  腹痛(22[17%])

■  恶心(14[11%])

■  贫血(12[10%])

■  呕吐(10[8%])

曲美替尼组中其他需要关注的不良事件：

■  射血分数降低（10例(8%)，8例2级事件和2例3级事件）

■  肺炎（3例[2%]；1、2和3级各1例）

■  QTc间期延长（2例[2%]；1例1级和1例4级）

■  痤疮样或斑丘疹（17例[13%]）

■  视网膜血管疾病（2例[2%]；1例2级和1例3级）

■  视网膜裂孔（1例[1%]；3级）

在发生这些罕见但具有临床意义的不良事件的20例患者中，其中3例射血分数降低患者和1例QTc间期延长患者重新开始曲美替尼治疗。

未报告明确归因于曲美替尼的5级不良事件。

6、剂量调整

128例接受曲美替尼治疗的患者共完成1365个周期。

在周期1期间，9例(7%)患者因不良事件需要调整剂量，但到周期2时，117例患者中的46例(39%)因不良事件需要调整剂量，之后需要进一步调整剂量的患者比例逐渐降低。

128例患者中共有46例(36%)因毒性停用曲美替尼，而127例患者中共有38例(30%)因毒性停用标准治疗。

7、生活质量

校正基线生活质量评分、年龄和分层因素后，与标准治疗组相比，曲美替尼组患者在12周时报告生活质量略差（相差3.6分）（95%CI–6.8至–0.5；校正的p = 0.048），主要是由于激素分层所致。我们发现两组在其他时间点的生活质量无显著差异，包括第36周和第52周。

8、基因分层

在获得序列数据的134例患者中，44例(33%)患者携带KRAS、BRAF或NRAS突变。在突变阳性患者(HR 0.55[0.28-1.07])和突变阴性患者（HR 0.64[0.39-1.03]）中观察到的无进展生存期方面倾向曲美替尼。无证据表明突变状态可预测无进展生存期。

在突变阳性患者中，曲美替尼的ORR明显优于标准治疗(11/22[50%] vs 2/22[9%])，而突变阴性患者(4/48[8%] vs 3/42[7%])，未达到统计学差异。

在标准治疗组中，突变状态不是无进展生存期或ORR的显著预后因素。

9、思考

研究结果也引出了一个问题，即如何在低级别浆液性癌患者的治疗方案中对化疗、激素治疗和曲美替尼进行排序。在这些患者中，研究结果强烈提示曲美替尼将是首次复发时最好的选择。在既往未接受过芳香化酶抑制剂的患者中，当疾病首次复发时，临床医生和患者之间关于MEK抑制剂优越的疗效和不利的毒性的讨论可以指导临床决策。并且临床前数据表明，MEK抑制可以促进卵巢癌细胞对激素的敏感性；因此，未来可能需要曲美替尼联合芳香化酶抑制剂的试验来进一步探索。

专家点评

GOG281研究是MEK抑制剂治疗低级别浆液性卵巢癌的首个阳性随机临床试验。研究结果表明，在复发性或持续性低级别浆液性卵巢癌患者中，与标准治疗相比，口服MEK抑制剂曲美替尼显著增加了患者的无进展生存期和客观缓解率。同时在达到这些结局时，该治疗对患者的生活质量没有临床的显著影响。因此，曲美替尼可能是复发性或持续性低级别浆液性卵巢癌治疗中一种新的标准治疗选择。