PARP抑制剂用于卵巢癌维持治疗已经成为卵巢癌标准治疗模式，能够延缓患者疾病复发，提高无病生存期。然而，PARP抑制剂也有可能导致一定程度的不良反应，如骨髓抑制、胃肠道反应、中枢神经症状、疼痛等。不同PARP抑制剂之间不良反应是否有差异，一直未有定论，主要原因是缺乏头对头比较研究，无法进行直接对比。今天邀请到中山大学孙逸仙纪念医院张丙忠教授分享一篇发表在Pharmacological Research杂志上的meta分析， 《Comparative safety and tolerability of approved PARP inhibitors in cancer: A systematic review and network meta-analysis》。在这篇文章中，作者通过贝叶斯网状荟萃分析方法，探讨不同PARP抑制剂在癌症患者中的安全性和耐受性，为临床安全使用PARP抑制剂提供参考依据。

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一、背景

尽管已获批的PARP抑制剂临床获益相似，但它们对 PARP1、PARP2和PARP3的亲和性不同，因此不良反应也是不同的。PARP1主要在昼夜节律代谢活动中发挥作用，而PARP2调节红细胞的生成。由于缺乏头对头研究，很难从RCT研究中进行安全性数据的直接比较。

二、方法

本研究^[1]采用贝叶斯网状荟萃分析方法，结合直接和间接证据，探索PARP抑制剂在癌症治疗中的相对安全性和耐受性。

符合条件的研究包括：EMA、FDA和NMPA 批准的PARP抑制剂（尼拉帕利、氟唑帕利、奥拉帕利、卢卡帕利、他拉唑帕利）与安慰剂或化疗在癌症患者中进行头对头比较的 II 期和III 期随机对照试验。

主要研究终点：严重不良事件（SAE），因AE导致停药；

次要研究终点：因AE导致中断治疗，因AE导致药物减量，1~5级AE发生率（如恶心、腹泻、食欲减退、呕吐、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等）。

三、结果

10个研究共纳入3763名患者，其中包含6种干预*：尼拉帕利、奥拉帕利、卢卡帕利、他拉唑帕利，安慰剂和方案指定的单药化疗。

SAE和停药

相比安慰剂，四种PARP抑制剂发生SAE的风险更高**（I2=3%, 固定效应模型），而PARP抑制剂之间无明显差异。与安慰剂相比，四种PARP抑制剂也有更高的停药风险（I2=0%, 固定效应模型），PARP抑制剂之间没有显著性差异。

注：相对效应图

注：网状meta分析成对比较。单元格内为风险比（95% CrI）。有显著性差异的结果用粗体表示。淡蓝色单元格（SAE）代表纵列相对横行的风险比。淡粉色单元格（因AE导致的停药）代表横行相对于纵列的风险比。

注：*：截止至文章数据分析时，氟唑帕利无RCT结果发表。**SAE：SAE是指导致死亡、危及生命、需要住院或延长住院时间、导致持续或严重的能力丧失、严重影响正常生活功能或导致先天性异常或出生缺陷的AE。或需要医疗或手术干预以防止上述结果之一，均属于SAE。

治疗中断

相比安慰剂，四种PARP抑制剂（固定效应模型I2=62%，采用随机效应模型）均显示更高的治疗中断风险。相比他拉唑帕利，尼拉帕利 (RR, 0.491 [95% CrI, 0.00734–28.571])，奥拉帕利 (RR, 0.302 [95% CrI, 0.00873–10.752])，卢卡帕利 (RR, 0.431 [95% CrI, 0.00423–33.333]) 治疗中断风险有降低趋势，但无统计学差异。优选概率排名曲线（surface under the cumulative ranking, SUCRA）评分提示，他拉唑帕利因AE治疗中断的概率最高，其次是卢卡帕利，尼拉帕利和奥拉帕利。

药物减量

相比安慰剂，四种PARP抑制剂因AE导致的药物减量风险更高（I2=22%, 固定效应模型）。与其他PARP抑制剂相比，尼拉帕利显示出更低的药物减量风险。与他拉唑帕利相比，尼拉帕利 (RR, 0.25 [95% CrI, 0.11–0.54]) 和奥拉帕利 (RR, 0.34 [95% CrI, 0.21–0.58]) 药物减量风险显著更低。SUCRA评分显示，他拉唑帕利药物减量的概率最高，其次是卢卡帕利，奥拉帕利和尼拉帕利。

注：网状meta分析成对比较。单元格内为风险比（95% CrI）。有显著性差异的结果用粗体表示。淡蓝色单元格（因AE中断治疗）代表纵列相对横行的风险比。淡粉色单元格（因AE导致的药物减量）代表横行相对于纵列的风险比。

不良事件

四种PARP抑制剂1-5级不良事件有显著差异。与安慰剂相比，PARP抑制剂导致贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和呼吸困难风险更高。

注：优选概率排名曲线评分（SUCRA），分数越高排名越高（即不良事件概率低）。

四、专家点评

● 本研究证实尼拉帕利，奥拉帕利，卢卡帕利和他拉唑帕利在SAE和因AE导致停药的风险方面没有明显差异，提示它们具有同类别的毒性效应。

● AE导致的治疗中断和药物减量在不同PARP抑制剂之间是有差异的，他拉唑帕利风险最高。与其他PARP抑制剂相比，尼拉帕利显示出更低的药物减量风险。

● 临床在使用PARP抑制剂时也应关注罕见的、远期的不良反应，如骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓性白血病（AML）。2021年2月发表在Lancet Hematology杂志上的meta分析提示[2]，与安慰剂相比，PARP抑制剂显著增加了MDS和AML风险（Peto OR 2.63 [95% CI 1.13–6.14], P=0.026），潜伏期约17.8个月。尼拉帕利Peto OR 1.45 (95% CI 0.18–11.61)，奥拉帕利Peto OR 2.58 (95% CI 0.88–7.53)。真实世界药物警戒数据提示，贫血与MDS和AML的诊断最相关。贫血患者更应警惕MDS和AML的发生。

● 临床实践中应迅速识别AE，并做到剂量个体化，从而使PARP抑制剂治疗得到最大获益。

参考文献：

[1] Cai Z, Liu C, Chang C, et al. Comparative safety and tolerability of approved PARP inhibitors in cancer: A systematic review and network meta-analysis. Pharmacol Res. 2021;172:105808.

[2] Morice PM, Leary A, Dolladille C, et al. Myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia in patients treated with PARP inhibitors: a safety meta-analysis of randomised controlled trials and a retrospective study of the WHO pharmacovigilance database. Lancet Haematol. 2021;8(2):e122-e134.