晚期卵巢癌在经历30多年一刀切的治疗方法后，迎来了PARP抑制剂，跨入新的治疗时代。近期，除了PARP抑制剂以外，晚期卵巢癌靶向治疗的研究越来越多，那么针对不同组织类型的晚期卵巢癌，都有哪些靶向治疗进展呢？

本期特别邀请来自中国科学院大学附属肿瘤医院的陈鲁教授解读M. Bartoletti等发表在Cancer Treatment Reviews的文章《Emerging molecular alterations leading to histology-specific targeted therapies in ovarian cancer beyond PARP inhibitors》。

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一、卵巢癌靶向治疗研究进展-根据组织分型分类总览

病理检高级别浆液性卵巢癌：DNA损伤反应、叶酸受体和AXL途径；

透明细胞卵巢癌：免疫治疗、针对MET和ARID1A的药物；

黏液性卵巢癌和癌肉瘤：抗HER2靶向药物；

低级别浆液性卵巢癌：靶向MAP激酶途径的内分泌治疗；

二、高级别浆液性卵巢癌

WEE1 抑制剂：Adavosertib是一种酪氨酸激酶WEE1的小分子抑制剂。

多线治疗后的高级别浆液性卵巢癌患者(包括铂耐药患者)

Adavosertib联合吉西他滨vs吉西他滨：

● 中位PFS：4.6个月 vs. 3.0个月

● 客观缓解率：23% vs. 6%

● 中位OS：11.4个月 vs. 7.2个月

铂敏感复发性卵巢癌患者

Adavosertib联合卡铂及紫杉醇：

● 中位PFS延长7.9个月，对照组中位PFS延长7.3个月(HR 0.63, 95% CI 0.38-1.06, P = 0.080)，需要进一步验证。

EFFORT研究：PARPi耐药的卵巢癌患者

Adavosertib单药 vs. 联合奥拉帕利

● 客观缓解率：23% vs. 29%

● WEE1抑制剂和PARPi之间具有明显的协同作用，可以减少或延迟PARPi耐药的发生，而这正是目前尚未满足的临床需要之一。

ATR 抑制剂

Berzosertib是首个口服ATR抑制剂。

吉西他滨进一步诱导复制应激，与Berzosertib联合使用时显示出协同抗肿瘤作用。在70例铂耐药的高级别浆液性卵巢癌患者中，吉西他滨联合Berzosertib的中位PFS为22.9周，而吉西他滨单药组为14.7周(HR 0.57, 0.33-0.98; p = 0.044)。

CHK1 抑制剂

Prexasertib是一种选择性的，ATP竞争性的CHK1（第二代细胞周期检查点激酶1）抑制剂。

在BRCA野生型的高级别上皮性卵巢癌患者中进行了试验，经过多线治疗的患者（中位治疗线数为5次）显示了临床活性，ORR达29%（8/ 28)。

靶向叶酸受体

在高级别浆液性卵巢中，叶酸受体(FR)过表达的患者约有80%， 然而，靶向FR的治疗策略，多以临床研究失败告终，如Farletuzumab以及Vintafolide，联合化疗均未改善PFS，研究以失败告终。

索星-米妥昔单抗是首个叶酸受体α靶向ADC，在治疗叶酸受体α阳性、铂耐药卵巢癌的III期临床研究FORWARD-I中，也未能达到研究的主要终点，正在试图通过生物标志物的筛选以确定优势人群中的潜在获益。

无化疗联合策略索星-米妥昔单抗联合贝伐珠单抗在铂耐药和铂敏感患者中均显示了显著的抗肿瘤活性（ORR分别为59%、69%）。

靶向AXL受体酪氨酸激酶

AXL是 TAM受体酪氨酸激酶家族中的一员，AXL的表达与不良预后和化疗耐药有关，其在化疗耐药卵巢癌中高于化疗敏感卵巢癌。

Bemcentinib是一种口服高选择性的AXL激酶抑制剂，与卡铂-紫杉醇联合已经被证明可以改善异种移植模型的肿瘤应答。

三、透明细胞卵巢癌

卵巢透明细胞癌(OCCC)是一种罕见的卵巢癌类型，它的特点是对标准化疗耐药且预后差。在近50%的OCCC患者中发生ARID1A和PIK3CA突变，并且经常共存。

mTOR抑制剂及酪氨酸激酶抑制剂

mTOR抑制剂替西罗莫司及酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、尼达尼布等均未在OCCC患者中展现出有效的抗肿瘤活性。

MET 抑制剂

间质上皮过渡因子(MET)基因扩增和蛋白过表达，大约发生在24%至37%的OCCC中。多靶点TKI 卡博替尼(其作用谱也包括MET)在13例复发OCCC患者中没有显示出客观的肿瘤应答。MET抑制剂卡马替尼在OCCC中有待探索。

免疫检查点抑制剂

最有希望改善OCCC预后的是免疫检查点抑制剂抗PD -1或抗PD - L1抗体。

在KEYNOTE-100研究中，帕博利珠单抗单药用于复发性卵巢癌，总体人群的ORR为8%，但在透明细胞卵巢癌患者中增加到约16%。纳武利尤单抗在复发和经过多线治疗的卵巢癌中也获得了类似的结果。

ATR 抑制剂

约50%的透明细胞卵巢癌患者体内缺乏ARID1A， ATARI试验正在进行中，以验证ATR抑制剂ceralasertib联合奥拉帕利在伴或不伴ARID1A缺失的妇科肿瘤中的疗效。 

四、黏液性卵巢癌

黏液性卵巢癌(MOC)占卵巢癌的不到5%，预后较好，但是鉴于MOC固有的化疗耐药性，对于晚期或复发性疾病的患者，治疗策略是不够的。 

对255例经组织学证实的MOC病例进行全基因组测序，发现HRD肿瘤和BRCA突变率较低，而近一半的病例出现RAS突变，25%的病例为HER2扩增，可能成为潜在的治疗靶点。

五、低级别浆液性卵巢癌

低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)仅占浆液性OC的5%左右，尽管其生物侵袭性较低，患者生存期较长，但对标准化疗的反应性较低。

抗激素药物

由于绝大多数LGSOC是雌激素受体和/或孕激素受体阳性，抗激素药物(如芳香化酶抑制剂，他莫昔芬)可能是目前最有效的治疗方法，来曲唑是否可以替代铂-紫杉醇辅助治疗新诊断LGSOC患者正在临床研究验证中。来曲唑联合CDK4/6抑制剂瑞博西尼、来曲唑联合核昔立哌、CDK4/6抑制剂玻玛西林联合氟维司汀等方案正在研究中。 

MEK 抑制剂

比美替尼：KRAS突变患者似乎从中受益最大，提示KRAS状态可能具有预测价值。

曲美替尼：对比医生选择的标准治疗，显著改善了中位PFS(13个月vs. 7.2个月)、ORR (60% vs 6%)和OS (37 vs 29个月)，已被列入NCCN指南推荐。

BRAF 抑制剂

LGSOC中有5-14%的BRAF突变，可诱导MAPK通路的激活。

达拉非尼联合曲美替尼方案观察到LGSOC患者持久的缓解。

双RAF/MEK抑制剂VS-6766单药或联合FAK抑制剂defactinib的疗效正在验证中。

六、癌肉瘤

卵巢癌肉瘤(CS)占所有卵巢肿瘤的1-3%，是一种罕见的侵袭性亚型，5年生存率低于30%。HER2阳性在CS中发生率为16%(13/80)，主要发生在子宫来源的患者。体内外研究已经证实了抗HER2药物在卵巢和子宫CS中的抗肿瘤活性，有可能成为复发性CS的有效治疗方法。 

七、总结

由于不同的OC组织学亚型具有特定的危险因素和起源、不同的分子改变和临床行为，包括对标准化疗的不同反应，因此应在临床试验中对它们进行独立的研究，定制精准治疗方法。