对于晚期卵巢癌,一线治疗有赖于减瘤手术和含铂化疗。其中手术作为主要的治疗/预后因素已有广泛研究,并整合到卵巢癌的全程管理中,化疗疗效对于疾病结局的意义并未完全阐明。本期特别邀请来自山西省肿瘤医院的赵宏伟教授解读2021年9月发表在Cancer Treatment Reviews的一篇文章(IF=8.8),题目为《晚期卵巢癌患者肿瘤初始化疗敏感度与内外科综合管理的相关性》。
对于晚期卵巢癌,一线治疗有赖于减瘤手术和含铂化疗。其中手术作为主要的治疗/预后因素已有广泛研究,并整合到卵巢癌的全程管理中,化疗疗效对于疾病结局的意义并未完全阐明。本期特别邀请来自山西省肿瘤医院的赵宏伟教授解读2021年9月发表在Cancer Treatment Reviews的一篇文章(IF=8.8),题目为《晚期卵巢癌患者肿瘤初始化疗敏感度与内外科综合管理的相关性》。
一、肿瘤初始化疗敏感度指标
1、病理检查
1)病理化疗反应评分(CRS):
■旨在报告新辅助化疗后进行 IDS 标本中的组织病理学变化
■1分(无或肿瘤反应率低)至3分(完全或接近完全反应),CRS 3分可能与PFS与OS的提高有关
■但需进行新辅助化疗与取材,限制该方法的适应性
2)肿瘤浸润淋巴细胞(TILs):
■TILs水平升高是生存期延长的有效预后因素
■高水平的CD8(+) TILs和高比值的CD8(+)/FoxP3(+)与更好的PFS有关,低CD3+和CD8+ TILs数量与侵袭性疾病的发生相关
■上皮低TILs浸润与化疗耐药相关,一线治疗后易出现疾病早期进展
3)RAD51病灶评分:
■CHIVA试验(卡铂-紫杉醇 +/- 尼达尼布)的事后分析发现,与RAD51阴性肿瘤患者相比,RAD51阳性肿瘤患者的总体反应率更高,PFS更长(20.8m vs. 14.1m,p=0.02)
■这种生物标志物的动态测定,可以及时评估疾病管理不同阶段的化疗反应情况
表一:病理检查指标详细介绍
2、基因生物标记物
1)g/sBRCA突变:
■g/sBRCA突变与肿瘤对铂更高的响应、新辅助化疗更好的疗效、PARPi更好的效果以及更优的预后有关
■对34个研究进行系统评价和荟萃分析发现,BRCA1/2突变与PFS和OS的提高显著相关,可能因为这部分患者具有较高的化疗敏感度
■尽管BRCA突变可一定程度预测良好的化疗响应,但其作为一线化疗和/或手术疾病管理决策工具的作用尚未真正阐明
2)CCNE1(细胞周期蛋白 E1):
■CCNE1的扩增与化疗耐药相关,可能是肿瘤初始化疗敏感度的相关预测因素
3)基因标签:
■癌症基因组图谱(TCGA)将高级别浆液性卵巢癌分为四个分子亚型(分化型、免疫反应型、间质型、增殖型),然而不同分子亚型与化疗反应无相关性
■基于7个微阵列数据集和1个来自TCGA的RNA-Seq数据集的97个基因标签将卵巢癌患者进行分类,低风险组CR/PR比例更高,OS更长
表二:基因生物标志物指标详细介绍
3、影像学评估
RECIST标准的评估:对ICON 8研究中1566例患者进行分析,发现使用RECIST标准的评估结果并不是预测新辅助化疗疗效和IDS获益的合适指标
表三:影像学指标详细介绍
4、循环生物标记物
1)CA-125消除速率常数:
■以往会将卵巢癌肿瘤负荷以及第一个化疗周期血清CA-125的浓度变化,作为化疗疗效的反映
■最近对ICON 8研究数据分析发现,该标准不足以评估新辅助化疗的疗效和IDS的获益
■已开发出CA-125消除速率常数K(KELIM),即新辅助/辅助化疗3-4个周期CA-125的纵向动力学,已在AGO-OVAR 7, AGO-OVAR 9和ICON-7研究中被验证可作为含铂化疗敏感度的独立预测指标
■已证实KELIM有以下预测能力:
在新辅助治疗中IDS完全切除的可能性
后续铂耐药复发的可能性
患者PFS和OS,见图1
一线治疗后完全缓解超过5年的可能性
图1:5个研究中KELIM对PFS和OS的预测价值
2)循环肿瘤标志物:
■正在开发循环肿瘤标志物的检测以进行对肿瘤初始化疗敏感度的评估,包括循环肿瘤细胞、循环DNA等,但仍需大样本进行验证
表四:循环生物标记物详细介绍
二、手术和肿瘤初始化疗敏感度的各自作用
1、手术在卵巢癌综合管理中的作用
■肿瘤对新辅助化疗的敏感度,可从一定程度上评估IDS的可行性和适用性
化疗敏感度较差的患者IDS反而可得到较大获益
未进行R0切除的负面影响随KELIM的增加而降低,见图2
图2:间歇性减瘤术和采用CA-125 KELIM评估新辅助化疗期间的化疗敏感度,与后续铂耐药复发风险的相关性
2、初始化疗敏感度在卵巢癌综合管理中的作用
■一线治疗中,新辅助化疗的疗效可一定程度评估肿瘤对化疗的敏感度,进而有助于一线治疗的决策
■评估肿瘤初始化疗敏感度,对于选择 PARPi和贝伐珠单抗的维持治疗同样具有相关性,尤其是对于具有HRP的高危疾病(未完全切除的 III 期或 IV 期疾病)患者
■一线治疗中,贝伐似乎对化疗敏感性差和高危疾病患者更有效:ICON-7 研究中发现,在高危患者的亚组中,贝伐与PFS和OS的改善相关
■肿瘤化疗敏感度高的患者可能更易从PARPi的治疗中获益。此外,VELIA的一项事后分析显示, KELIM可能有助于判断患者是否从PARPi治疗中取得PFS获益,后续正在进行转化研究以评估这一假设的有效性
三、总结
综上所述,对于晚期卵巢癌患者,理想情况下最大的肿瘤减灭应该是身体的(由手术引起的)和生物学的(由全身治疗引起的),以最大限度地提高患者的生存率。
在目前的研究中,无论手术的完成度如何,化疗敏感度差的患者其OS均很差。后续将进行前瞻性临床研究,评估细胞周期检查点抑制剂、免疫疗法或抗血管生成药物等的疗效,旨在逆转化学敏感度差的患者的化学耐药性,改善其不良预后。
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